准备感恩节的旅行，这是美国年度节假日到来的标志，愿各位读者都会度过一个愉快的感恩节。在这个特殊的日子里，我们都有许多人值得感恩。然而回想五年前的感恩节，那是美国的至暗时刻，尽管两款优质疫苗为人类带来了希望。
“活着真好”，这是文学城著名博主润涛阎在去世前四天留下的四个字，当时正值2020年的感恩节期间。那时这四个字给了人们力量，也透着深深的无奈。
现在五年过去了，我们已经真正看清了不同政治制度在危机中的不同选择；哪些制度能够保护生命，哪些制度会让人民付出沉重的代价，如今再次得到了鲜明的印证。疫情让我彻底看透了独裁制度的本质，因此我们需要由衷地说：“在自由的世界里，活着真好”。
《今年感恩节要说的话：“活着真好” 》
文学城头号作家润涛阎在他去世的前四天，在地下室隔离时写下“活着真好”这四个字。这应该是他写了几百万字博文的最后祈祷语，现在变成了全世界被新冠折磨的人们的真实心理写照。活着真好，等待春暖花开，迎接我们可以去世界各地旅行的日子的到来，今年取消的柏林之行明年是否能够补上？
今天家里的古董房是Full house, 不仅俩教授开车回来过节，他们家的猫Penny也首次到访。看见Teddy后，Penny昨天躲在二楼的佣人单位不出来。从我录的视频看，面对强权，Penny的反应可圈可点，利用自己的怒吼镇着庞然大物。Teddy应该想到了自己被家猫Fluffy抓破鼻子的痛苦经历，还是让开了。
我在今年选举时投了Teddy Roosevelt为美国总统，以我博文中的投票照片为证。有人在我博文后发出威胁警告，说要告我，因为我把动物填入了选票，为对白宫不尊的行为。太太投了Teddy Fluffy, 她企图把狗猫都送入白宫，是不是罪更重？
《感恩一个村庄的人把我抚养成人》
雅美之途；2019-12-03 15:02:14
又逢美国的感恩时节，欧洲清教徒们感恩印第安人能够接纳他们，他们更感恩上帝为自己带来的收获。初抵陌生土地，他们至少半数度不过第一个冬天。
我需要感恩的人太多，给我生命的父母，我的智慧和勤劳的母亲。更重要的是在困难条件下把我养大的所有亲人，包括那位无固定职业的祖父和要求严厉的祖母，他们都是扁担倒到地上，不认识是个“一”字的普通中国人。我对华夏女性充满尊敬，她们比我们强得太多。
我在文章里喜欢用“传奇”来形容少见的人物，现在想想传奇二字也应该用在我自己的身上。这种说法一点不夸张，成不成功只是一个方面。原因是在中美两国的文化里，很少有像我这样在十八岁之前反复辗转的人，我曾在湖北洪湖、前后数次的湖北天门、湖南长沙、四川的某些工地、十堰工地和两次的武汉等地成长。
必须强调，那是中国在资讯特别是交通十分困难的年代，我还记得当年在船上几天逆流而行从武汉经三峡去重庆的情景，船在狭窄到无处可走时才慢慢看见前方的水道，当时我只有六岁。在工棚里妈妈为我洗澡，我开始害羞，因为外面都是人。她便告诉我，亮处看不见我们工棚里的暗处，我不仅学到光学知识还知道社会感知的相对论，有位名牌大学毕业的妈妈真好。我几次离死神并不远，在天门趟水差点淹死，幸好有玩伴救我；在十堰工地，我的鞋陷入深泥中，自己差点被工程车撞到。
我是华夏亲情文化的传奇，我如生长在美国，不可能那样被数不清的人关爱，这时想起我冤死的伯伯和问我寒暖的姑妈，我是被一个村庄抚养长大的孩子。虽然小时候过节时还是会盼望父母的到来，别人有，我凭什么没有？
我感恩我的成长经历，她使我永远需要明白，我要以微笑面对人生。
我不能像别人那样随便耍脾气不上学，我也需要捶石头挣点小钱；为家里水缸挑水；或者在众人的讨厌目光里，去经过别人家的门前为自己的祖母倒排泄物。
我并不是从小特别懂事的人，我是达尔文适者生存的成功者，我懂得每份所得都需要努力。
我实在是会读书也相当调皮捣蛋的人，没少给我妈妈添麻烦。天门人是庆幸我的离开的，我是因为打架带着石膏里的断骨重返武汉读书的。
我的独特经历，使我干很多人不会干的事情，受很多人受不了的气，现在也说很多人不敢说的话，这在某种程度上是我创造力的源泉。
我感恩当年众亲友借钱为我的美国远行，以及我的那位美国老板为我买的一张飞往自由的单程机票。我很少会感谢什么国家，我感恩那些向我伸出援手的人。
别人看我发言称我在国内早就被打成了右派，我感恩我不担心深夜盖世太保会来敲我的古董房。
我最感恩的是我有机会遇见当年的女朋友，那位纯的同济女孩，在美国为我们家贡献一双优秀儿女。美国感恩说不完，今天只感恩华夏。写于2020年11月28日。
Moderna 疫苗的临床试验结果非常好。它们公布数据时，法国籍 CEO （Stephane Bancel）说，他成年后几乎没有哭过，而那一刻却情不自禁落泪，这正是他对公司产品取得突破性成效的真实反应。我们也可以回忆，当大家在经历疫情最艰难的时刻听到这一消息时，心情无比激动。
那么我们现在要问：既然后来大家都打了疫苗，为什么仍然会有这么多人感染？所谓“突破性感染”现象的出现，唯一的解释是病毒的传播指数显著上升，而毒性相应下降。换句话说，病毒为了延续自身，在朝着促进群体免疫的方向进化。
《疫苗结果好到要哭：Moderna今天递申请》
波士顿郊外的小生物技术公司Moderna今天向FDA递交了紧急使用新冠疫苗的申请。这个生物科技公司在哈佛和MIT教授的大脑中孕育，原创性的科学发现来自宾大医学院的匈牙利移民科学家和美国犹太医生。
Moderna的Chief Medical Officer说，他在周六夜里看见临床试验的结果后相当激动。他说：“这是我第一次让我自己哭了起来“，他继续说：“我们对改变大流行的趋势充满期待”。确实如此，正如我以前说过的：“届时新冠病毒也会像天花、脊髓灰质炎、麻疹或乙肝病毒那样，被人类最为有效的药物疫苗所制服的”。
Moderna疫苗的有效性为94.1%，比以前说的95%要低些。具体情况是这样的，在三万多人的临床试验中，一半打生理盐水，一半打疫苗，共有196人感染新冠病毒。揭盲的人数分布是185感染人在对照组，11人在疫苗组。根据圣路易斯大学感染科王墐医生告诉我们的专业计算有效性的方式：1-11/185=94.1%。
但是30例重症感染病人全部出现在对照组，所以他们称自己的疫苗拥有100%的能力防止感染者发展到重症。可以推测，那11位在疫苗组感染的人在疫苗所诱导的免疫力的协助下，始终维持在轻症的状态，人类科技真是神奇。现在出现临床试验的伦理问题，我们看到疫苗如此有效，是否还应该让对照组的一万多人在沒有保护的情况下，去完成原计划的二年完整的临床试验，让他们甚至像这30人那样发展成重症？这确实是个让制药公司和FDA都为难的问题。
我们都应该记住托尼的功劳，这疫苗的设计是复旦张永振教授在公布了序列后的几天在他的NIH办公室完成的。美国只选择最先进的科技，走前人没有走过的路，豪情万丈，这也是美国人性格的体现。
现在天朝又时兴病毒起源阴谋论，以大牌媒体出来宣传，还使用德国科学家科库勒的话来佐证。
我们在几个月前就从Cell文章中知道D614G为新冠病毒在意大利的突变，将蛋白质第614号位点的aspartate（天冬氨酸) 突变成了glycine（甘胺酸)。D614G是现在美国和西方流行的主要新冠病毒，但是原始株仍然来自WH。D614G突变使新冠病毒的传播力度增加了3-8倍，也是在S蛋白区域，但是不会影响疫苗。
美国以前的病毒都可直接追溯到WH源头，现在则是以从意大利的D614G为主体，所谓G突变型。因为它的超级传播性代替了以前的来自天朝的病毒株。也就是一个氨基酸的突变，居然炒作成病毒与天朝无关，让人匪夷所思。
访谈主持人这样问德国病毒学家科库勒：“但是病毒最初的确是来自武汉吧？”，科库勒回应：“当然是来自中国，是从中国输入到了意大利，在那裡发生了变异”。随后科库勒解释，在检测世界上约99.5％的新冠病毒基因序列后，可以说病毒从意大利北部传到美国及欧洲其他地区，且都是在意大利出现的病毒变异体”。
懂得英文的人可看ZFD访谈主持人Markus Lanz与德国科学家Kekulé之间的对白，也就是上面中文翻译出来的话：“The virologist does not want to deny that the virus first appeared in Wuhan, however, and replies Markus Lanz ‘ Surprised demand: “Of course it comes from China. It was imported from China to Italy. ”Due to an unrecognized Corona infection In northern Italy, however, according to Kekulé, an optimized variant of the virus could develop here, which is significantly more infectious than the original Coronavirus from Wuhan.”
德国病毒学家说现在世界流行的主体病毒突变株来自意大利北部，这是对的，但是天朝媒体何苦自己加修饰语“并非武汉”？写于2020年12月01日。
先说为什么 mRNA 疫苗能够成功。mRNA 的原理是让体内细胞大量翻译出外源抗原蛋白以刺激机体的免疫系统，但人体的免疫系统对自身以外的核酸极为敏感，如果直接遇到“天然”状态的核酸，它们会立即将其排斥和降解。因此，未经修饰的 mRNA 一旦进入机体，很快就会被识别和清除。它们既不能合成蛋白，也不能产生抗体，这就是它过去一直无法应用mRNA的根本原因。
这个技术瓶颈最终被一位 30 多岁才来到美国的匈牙利博士后攻克，这是在新冠疫情中被广泛传颂的美丽传奇故事。
Katie Kariko的早年经历坎坷，开启美国旅程前，他们将几百美元的所有积蓄放在女儿的Teddy Bear绒熊娃娃里面。她先在费城的一所不知名的大学做博士后，辗转到达宾大，又在 UPenn 做了多年博士后。她始终在美国没有永久教授职位，只是相当于研究助理教授的长期岗位，还很难拿到基金。
在这种情况下，Drew Weissman 赏识了她的技术与能力，招她进实验室从而展开合作，最终他们发表了那篇后来为他们赢得诺贝尔奖的《Immunity》论文，这完全是一个典型的美国移民的奋斗故事。这里又必须说福奇医生的另一个功劳，因为Drew Weissman 是在他的NIH实验室完成的博士后训练。
即使后来他们的成果逐渐被认可，宾大仍然迟迟不给她独立职位，她最终不得不远赴德国加入后来闻名世界的 BioNTech。据说她拿着德国 offer后 回去试探宾大给职位的可能性，宾大方面根本不以为然，甚至还嘲笑她要去的那家公司“连个像样的网站都没有”。这正是美国移民家庭典型而又辉煌的成功故事，她也得了匈牙利裔丈夫的全力支持。Katie Kariko的女儿可能因为母亲在宾大的身份享受校职工家属的学费优惠，在宾大求学时还成为美国奥林匹克皮划艇队成员并获得金牌。
Katie Kariko在技术上的关键突破在于对 mRNA分子进行修饰，例如加入甲基等化学修饰物，使其不再被体内作为外源核酸排斥。判断这一策略有效的关键指标是基于 TLR 受体的反应，这一类受体是美国和法国科学家独立发现的。说到这里，也必须提到在耶鲁Janeway实验室克隆这些受体的那位来自前苏联乌兹别克斯坦的博士后：如今的耶鲁教授与美国科学院院士 Ruslan Medzhitov，以及他同为知名免疫学者的日裔妻子。
这里需要提及Charlie Janeway的高风亮节，当时Ruslan Medzhitov在全美各名校都拿到教职后，仍然觉得耶鲁好，并且想留下来。耶鲁当年有规定或默契，校内俩教授不能做相同的课题，主要是为了避免内部竞争。这时Janeway决定退出TLR领域，让自己的博士后发展，随后Ruslan Medzhitov也成为HHMI研究员。
但是TLR的诺奖是在Janeway去世之后，诺奖也没有给Medzhitov。我想委员的主要考量是那开创性工作发生在他的博士后阶段。这也引发了耶鲁等校的教授联名写信给Nature，抗议诺奖委员会的不公正。我还听过Medzhitov控诉那年获诺奖的西南教授Bruce Beutler，声称Beutler为了自己的诺奖不惜更改Charlie Janeway的维基网页。那次TLR诺奖特别狗血，法国组的Jules Hoffmann的Cell论文的第一作者曾经公开发表言论指责Hoffmann偷了自己的思想与工作。
《新冠mRNA疫苗：背后的英雄和他们的故事》
宾大医学院教授Katalin Kariko和Drew Weissman。
美国辉瑞mRNA疫苗最近的好消息，让我们把注意力都集中在土耳其裔德国夫妇所创办的小生物技术公司BioNtech，以及他们对新冠mRNA疫苗的贡献，他们无论从金钱和荣誉上都得到了丰厚的回报。BioNtech总裁Ugur Sahin的野心很足，他要将自己创办的德国公司变成类似美国Amgen或Genentech这样的生物科技公司。那他还有很长的路需要走，因为德国缺乏美国这种鼓励创新的土壤。
实施这些mRNA疫苗是科学的应用阶段，新冠疫苗将mRNA治疗提前了好多年，BioNtech以前的mRNA技术是为了癌症治疗的，做新冠几乎他们连夜的转向。他们长久的课题是通过生物信息学的努力找到与MHC结合的癌细胞抗原，然后通过mRNA去合成这些抗原，注入到机体希望产生抗癌免疫力，也就是所谓肿瘤疫苗的概念。
但是无论是癌症mRNA的治疗也好，还是mRNA新冠疫苗也罢，它们都是需要很原始的科学创新才能推动的，而这些基础原创性科学来源于美国常春藤盟校之一的宾大医学院的Katalin Karikó 和Drew Weissman，一个匈牙利裔科学家和一个美国犹太医生的工作。我们可以毫不夸张地说，他们奠定了mRNA疫苗的科学基础，没有他们的贡献就没有BioNtech和Moderna的mRNA疫苗。我在以前博文中只提过一句这些背景就被读者问及，当时没有展开，今天过节在家可以花点时间多聊聊。
mRNA应用到大鼠里在1990年就在威斯康辛大学通过实验完成，而应用到体内表达蛋白质则可追溯到1992年，但是mRNA遭遇免疫排斥的挑战始终困扰着科学家。
我们可以追查到他们在2005年的革命性的Immunity论文，当时50岁的Katalin Kariko作为第一作者，Weissman为资深作者。为了便于大家阅读理解，我特别对有意义的部分标出了红线。为避免机体的免疫排斥反应，他们在转录过程中加入碱基甲基化或其他修饰后的核苷酸，然后测试发现mRNA的免疫原性消失了，这些稍微修饰的mRNA不能刺激机体产生细胞因子和活化树突状细胞。这是人类第一次实现了注射mRNA不刺激免疫反应而遭遇排斥的后果，这是所有mRNA治疗和mRNA疫苗的起点。
她们做这个实验的前提是，如果DNA含有没有甲基化的碱基能够刺激机体的TLR9受体产生免疫反应，但是如果DNA被甲基化了它就不能刺激机体产生抗体。众多科学家包括我涉及的工作在内，认为TLR9的缺陷与自身免疫性疾病相关。她们也知道双链和单链RNA分别能活化TLR3和TLR7，以此自然想到将mRNA人为地甲基化能够防止它们被免疫系统排斥掉。这里又出现了进化压力在人体免疫中的效应，因为人体自身RNA的甲基化程度比细菌的RNA要高十倍，这样TLR便有效地拥有二个生物学功能：有效地帮助免疫系统识别那些低甲基化的细菌，对自己身体内的高甲基化的RNA则无反应，这样可以避免自身免疫性疾病的产生。
Katalin Kariko在30岁才从匈牙利到美国寻求职业的机会，带着幼年的女儿，也像我们当年那样只有几百块钱来美国打天下。这女儿后来也读了宾大，参加宾大的皮滑艇队，并且代表美国得过北京和伦敦奥运会的两枚金牌。Kariko在美国的首站是费城的Temple大学，后来转到了宾大。当时她在宾大的教授职位不能提升，因为拿不到资助，老公在匈牙利的签证也成问题，自己好像还有癌症问题。她完全拿不到资助，这种情况在美国名牌大学所面临的只有两个命运，要么离开，要么降职，她选择了后者。她很幸运的是找到与犹太医生Drew Weissman合作的机会，医生科学家往往比较容易弄到研究经费，但是Weissman对她的课题感兴趣。
他们后面还有系列文章研究这些修佈的mRNA在体内的命运，发现它们不能刺激机体产生细胞因子等免疫反应外，这些mRNA在进入机体后仍然保留合成蛋白质的功能。当然后面也有人应用HPLC等别的方法以避免mRNA的免疫原性。Moderna公司的创办人哈佛教授Derrick Rossi称Katalin Kariko和Drew Weissman应该分享诺贝尔化学奖，Rossi被这个工作折服的最重要的原因是他应用修佈后的RNA能够使体细胞重新编程为干细胞，这也是他和Tim Springer，Ken Chien和Robert Langer共同创办Moderna的原始动机。Rossi最后被排挤出了Moderna，这故事有点复杂，我们这里从略，乔布什也有被苹果踢出去的经历。虽然Katalin Kariko现在是德国BioNtech的SVP，但是别忘了这玩意是在美国发明的，她在宾大的25年时光还为女儿收获两枚奥运会金牌创造了条件。
免疫系统有DNA和RNA的识别感应器，授予过诺贝尔奖的TLR为其中之一，Kariko和Weissman在文中正是应用的TLR识别外源性mRNA的功能。Toll-like receptors (TLRs)作为受体能识别机体的构建砖块，像核酸片段和小脂质成份，从这些小砖块进而识別谁是外源或内源的，为免疫系统预警或诱发免疫反应。这个在学术上叫pattern-recognizing receptors, 为耶鲁教授Charlie Janeway 从脑袋里想出来的，他认为人体中存在固有的这些受体随时准备迎接这些广泛的外源性抗原，后来他们共同发现了TLRs。生物医学不像物理学那样存在理论生物学，如果有的话，Charlie Janeway就是罕见的一位。生物医学的任何事情都必须有牢固可靠的证据，但是Janeway在1989年的冷泉港评述论文中，硬是假设出了免疫系统拥有识别内外源Patterns的蛋白，像Paul Ehrlich创立抗体侧链学说那般，堪称天才。
Janeway为哈佛毕业生，出身于医学世家。他当时从NIH完成受训后专选耶鲁去做教授，因为他觉得那里的免疫学薄弱，现在耶鲁与哈佛和圣路易斯华大列为美国最厉害的三大免疫学重镇。十分可惜的是，Charlie Janeway于2003年在60岁的事业黄金时段英年早逝。如果他活到颁发TLR诺贝尔奖的2011年，诺贝尔委员会再怎么也不会错过他的。
这里简单谈谈为什么耶鲁大牌免疫学教授Ruslan Metzhitov与TLR的诺贝尔奖无缘？为什么诺贝尔奖公布后引来耶鲁众多世界级别的免疫学家联合署名在Nature发表文章抗议？
与TLR相关的现象是在与德国交界的法国Strasbourg发现的，Jules Hoffmann实验室。Strasbourg为德国名字的法国城市，从中可以看出法国和普鲁士多次在此城市上的易手，现在为欧盟的议会所在地。虽然后来那篇1996年的Cell论文的第一作者出来公开翻脸，称Hoffman仅是实验室的老板，他其实没有太多的贡献。他们发现果蝇中的有些Toll突变型特别容易被细菌和真菌感染，所以他们推测Toll可能与固有的免疫防御功能有关。Toll这个专业单词来自一位德国女性诺贝尔奖胚胎学家，为德文里惊叹的意思。
Ruslan Metzhitov来自前苏联加盟共和国乌兹别克，他在莫斯科读博士时就受到了Janeway文章的鼓舞。当时他在莫斯科大学的所在系每月的预算只有$20美元。在1990年，Ruslan仍然使用400位教职员工和学生共享的电邮系统与Janeway通讯，为了节约经费，每人只能写300个字。Ruslan Metzhitov面对的挑战远胜过我们当时的中国，当时只有苏联国家自然科学院有原版的Nature和Science, 每期传阅后回图书馆都被磨损得厉害。他们还不让普通人员随便进入外文图书馆，Ruslan只有靠嘴甜才能混进去。当时他为了复印Janeway的文章，耗去他每月二美元生活费用的一半，这就是我通常说的对科学的Passion。
Janeway跟太太说：“有位十分聪明的俄罗斯人想入我的实验室”，他太太开始完全不相信这种可能性的存在。Ruslan最终抵达美国，他在UCSD短暂停留后前往耶鲁。受Janeway假设的鼓舞，Metzhitov和Janeway在1997年在Nature上发现了首个Toll-like receptor-TLR4, 他们后续还克隆了好几种TLRs。Janeway去世后，Metzhitov是世界范围内在TLR领域贡献最大的科学家。
西南医学中心的Bruce Beutler在1998年的Science文章中发现，TLR4就是我们熟知的革兰氏阴性细菌的细胞壁上存在的内毒素（LPS）的受体。他们在动物实验中非常漂亮地证明，TLR4缺陷的老鼠能够扺抗大剂量LPS诱导的休克。LPS为一种脂多糖，因为它是强大的免疫刺激剂而让做生物药物的人经常头痛。
在TLR诺贝尔奖颁发的2011年, Ruslan Metzhitov早己不是博后，而是HHMI研究员和耶鲁教授，誉满全球的免疫学家。当然Ruslan与Janeway发现系列TLRs时还只是博后，这里可看我以前提出的导师与学生分享诺贝尔奖的三项原则之一：应该是只有自己研究组的原创，没有来自外校的竞争。这里Ruslan Metzhitov的气愤可想而知，他曾经在一个报告会议上控诉，有人为了荣誉甚至不惜更改Charlie Janeway的Wiki网页，这是不点名的指控Bruce Beutler。耶鲁与西南两边基本闹翻了，TLR4是耶鲁人发现的，西南人发现它是LPS的受体，谁重谁轻大家自己看吧。
Ruslan的妻子是日裔美国院士Akiko Iwasaki，现在病毒免疫领域如日中天的人物。前不久北大罗金才教授领导的研究组发表的关于脑淋巴系统与癌症关系的论文，与Akiko Iwasaki形成了直接的竞争，相互重复了各自的结果。
那次诺贝尔奖如果仅授予TLR会最公平，让Jules Hoffmann，Ruslan Metzhitov和Bruce Beutler分享，应该皆大欢喜。但是诺贝尔委员会硬要在那年加入发现DC的Ralph Steinman, 这位洛克菲勒教授在颁奖前三天去世了。他的发现也是在博后期间完成的，更老的犹太导师早就去世几十年了。Steinman是阿肯森在麻省总院时的总住院生，阿肯森的直接上级医生，他们一起结伴访问过日本，Steinman也是神童Bruce Beutler的博后导师。
总之，2011年的诺贝尔医学奖充满传奇，法国和美国的研究组都出现了指名道姓的发现权之争。诺贝尔奖也开创了授予去世者的先例，他们是否应该为牛顿、伽利略和达尔文补发诺贝尔奖呢？
mRNA的根基是在美国奠定的，通过纯的科学兴趣所驱动，当然需要匈牙利裔科学家的顽强和乌兹别克裔科学家的智慧。造就这些科学创造的主要原因是因为美国自由的研究环境，这是很多世界大国无法企及的东西。你如果禁固了人们的思想，就别奢望什么科学的创造。美国仍然像一块磁铁石般，吸引着来自世界各个角落的才子佳人。
Katalin Kariko和Drew Weissman的那篇革命性的Immunity文章，第一作者是唯一的通讯作者。
顺时针的四位与mRNA疫苗相关的科学家：Katalin Kariko, Derrick Rossi, Ozlem Tureci, and Ugur Sahin。照片来自波士顿环球报。
Katalin Kariko, 她的丈夫和他们的女儿Susan Francia。匈牙利移民代表美国参加奥运会夺取金牌。
Charlie Janeway和他的第二任妻子免疫学家Kim Bottomly，以及年轻时的Ruslan Metzhitov。Charlie回忆自己因为工作而忽视了第一段婚姻，Kim Bottomly后来离开耶鲁免疫系去卫斯理学院做院长, 她和Janeway所生的三个女儿全部是MD。
Ruslan Metzhitov和他的日裔太太Akiko Iwasaki，他们育有两个女儿。Metzhitov来自前苏联的加盟共和国乌兹别克的Tashkent，找到日裔妻子多少为他带回一些西亚或中亚的文化。写于2020年12月04日。
这里谈到一个非常重要的概念：病毒侵入机体后，机体会对其作出反应，而病毒与宿主免疫系统之间就会产生持续的相互作用。免疫系统试图消灭病毒，而病毒则会想方设法逃避免疫的攻击。这种“攻防”关系正是达尔文在19世纪提出的适应性思想在微观世界中的体现。他作为自然学家随大英帝国的探索船，在南美和中美的考察中观察到了生物对环境压力的适应。
然而很多人对达尔文理论存在严重误解，包括一些训练不足的科学家，这与他们加入反疫苗的队伍一脉相承。他们死盯着所谓“猿变成人”或“所有生物源于单细胞”之类的概念，以为达尔文的理论很粗糙。事实上，达尔文自己根本没有说过猿变人，他都懒得与外界频繁解释。
达尔文时代根本没有细胞生物学，也没有分子遗传学。他真正的贡献在于这三点核心思想：第一，生物会在选择压力下不断发生变化，这就是自然选择。第二，生物在变异后，如果某些变异能带来生存优势，就会被保留下来。第三，优势变异要想固定下来，就必须通过遗传得以延续。
这三个关键点是我在高中和大学阶段自学《物种起源》和进化论时自己总结出来的，而不是老师教的。达尔文的伟大就在于：他在没有现代生物学工具的情况下，仅凭观察就抓住了自然选择、变异和遗传这三个现代生物学的核心。P3
英国当时的社会资源也成就了他，这位富家子弟能够拥有远赴海外考察和采集标本的机会。达尔文也不负众望，从海外回到英国后在自家豪宅里从事研究，最终写成了《物种起源》这部巨著。这样的国家与社会氛围令人叹服，达尔文是生物与自然哲学领域里可以与牛顿同辉的人物，那趟慢长的探险旅行仅带上达尔文就值了。有时候面对免疫分子的三维蛋白质结构的变化，我都能感受到达尔文那双智慧的眼睛。
理解达尔文思想后，再看华大前病理系主任 Skip Virgin 在 MIT的报告就很容易理解了。他讲的也是同一件事：病毒进入机体后如何变异与如何逃避免疫系统，而免疫系统又如何调整策略进行反击。在这种持续的博弈中，我们可以进一步理解“免疫支配性”（也称免疫显性）这一概念，这是研究病原体与宿主相互作用的极好切入点。这里我就不展开了，有兴趣的读者可以继续阅读这篇文章。
《新冠病毒与人体抗体的博弈》
圣路易斯华大前病理与免疫系主任Skip Virgin被MIT邀请去给学生讲课，他的报告一向精彩，感兴趣的朋友可以去看，MIT将整个课程放网上了。给我提供这个消息的华大教授，自己是MIT的本科毕业生，戏称他现在进不了MIT。Skip在讲课开始时说，他感谢MIT邀请对街的毕业生来讲座，因为他的本科、MD/PhD和住院都是在哈佛完成的，他现在是Vir公司的SVP。
可看博文中Skip使用的一张幻灯片，我借用来再谈谈我以前说过的immunodominance现象。他讲解他们刚发表的一篇Cell, 测试新冠病人产生的各类抗体，这些IgG抗体的平均半衰期为49天。他们可以通过结构生物学特别是冷冻电镜定位新冠病人产生的抗体所结合的病毒蛋白的区域，所谓高清晰度的血清学，精准程度令人赞叹。他们将病人分成无症状、有症状和住院病人的不同组别，越重的病人产生的抗体越多。无症状者产生很少的抗体，这个可能与他们测定的时间有关，因为病毒已经被控制，已经不需要持续产生了，免疫系统有套感应或刹车系统。
他们发现人体产生对S蛋白的位点1a和1b的抗体比其他位点的抗体多很多，Y轴是不同病人血清中含有的对这些位点的抗体的百分比。这就是我以前谈过的immunodominance 现象，我现将它翻译成“免疫支配性”。可贵的是机体对新冠的免疫支配性抗体的产生，恰好是针对的新冠病毒S蛋白与受体的结合区域，这对于治疗抗体和疫苗的设计都是至关重要的。免疫支配性现象不仅存在于病毒，为机体面向所有复合和混杂的抗原所产生的一个现象，包括对复杂的肿瘤抗原。
人体对新冠病毒的这种免疫支配性是好还是坏，这是可以讨论的话题。在我看来现在当然是对机体有利的，Skip认为现在还没有到说它的可能的不利方面的时候。在选择压力下，病毒为了生存是会变异的，比方说流感病毒恰好是在刺激机体产生中和抗体的区域变异，所以我们每年都需要打新的流感疫苗。
病毒通过各种途经变化从而避开免疫攻击，这种现象被称为免疫逃逸。Skip的研究组刚发现了一个有意义的新冠病毒的免疫逃逸的突变，文章在网上可以看到，不久就应该在重要杂志登出。他专门有张幻灯列出他们今年的好几篇Nature和Cell，声称公司也可以贡献智力创新。他进尔这样大胆假设，如果新冠病毒面对更大的选择压力，例如95%有效的疫苗和大量的治疗性抗体，当人体被诱导产生或外源输入的抗体或淋巴细胞将新冠病毒逼到生死存亡的悬崖边时，新冠病毒就可能突变。他这似乎说得有道理，但是他这个说法可能是错误的。因为这不能解释人类造成的天花的绝迹，以及人类对脊髓灰质炎、麻疹或乙肝病毒的控制。
可参考我以前讲述的immunodominance: “这里让我谈谈immunodominance的概念，我暂时不去翻译(现在我翻译成免疫支配性)。这是指机体在面对混和性多种抗原的刺激时，只产生极少数（甚至1-2种）高亲和力的抗体，能够刺激产生高亲和力抗体的抗原被称dominant epitope (现翻成支配性抗原决定簇)。机体产生的其他抗体都是低亲和力的抗体，这个现象很有趣，但是机理不明，这与机体的能与抗原结合的B细胞受体和MHC分子有关。现在不能肯定中和抗体都是支配性抗原决定簇刺激产生的，拥有强免疫抵抗力的人们恐怕能产生高亲和力的中和抗体，这还真是因人而异。然而从病毒的生存角色去思考，病毒所期望的则正好相反，高亲和力的非中和抗体有利于它们的存活与进化。这就是使用混和抗原制备灭活疫苗所面临的挑战，因为不能注射纯的中和抗原，机体产生什么样的亲和力抗体就只有听天由命了。而mRNA疫苗厉害的是，mRNA在体内只编码新冠病毒S蛋白的受体结合区域，刺激产生的抗体纯得不得了”。
注明：建议国内的生物医学书籍不要翻译英文专业术语，外人的创造很难翻译。自己如果有创意，可以出中文让老外翻成英文。不过如果免疫学教科书仍然要翻译，不妨尝试我的这些翻译，注明引用就行：immunodominance，免疫支配性；dominant epitope ，支配性抗原决定簇。
还有十几天，我们就可以打疫苗了。圣路易斯华大医学院已经确定了给自己的职工注射新冠mRNA疫苗的时间，定在12月17-30日。还有不到两个星期的等待时间，就会至少在部分人群中逐渐筑起免疫墙。
具体什么人能打还不清楚，但是校方希望能给所有愿意打的人最终接种疫苗。这是内科主任给大家的邮件：“We will ultimately get all WUSM and BJC employees who want COVID vaccine, vaccinated”。从她这英文表述，还是存在先后顺序的。
她重申新冠疫苗是安全的，并且高度有效。我是科学的信徒，轮到我打时我就会去打。
内科主任正在召集能够给大家进行肌肉注射的自愿者，凡是拥有医生或护士执照的人都欢迎，看来会有海量的人需要接种。或许医学院职工属于优先接种疫苗的人群，因为经常接触病人，但是原则上应该是临床的医护人员、老年人和有基础疾病的人优先。
华大从12月17-30日的时间段，共安排八天的时间打疫苗，每天需要50-75位实施注射的志愿者帮忙。以每人注射30人计算：8 X 75 X 30 =18,000。华大医学院的包括医院系统在内拥有大约2.5万职工，考虑到有些人不愿意打，所以初步推测他们是在为全院职工打疫苗做准备。
FDA定在12月10日审议辉瑞的疫苗申请，估计会很快批准，然后圣路易斯就可以开打了，exciting!
这是内科主任的邮件：
TO: DOM Faculty, Fellows and Housestaff
BJC and WUSM anticipate arrival of thousands of COVID vaccine doses in mid-December. This is good news. The Moderna and Pfizer COVID Vaccines are safe and highly effective. WUSM will help with employee vaccination efforts by staffing some of the employee COVID vaccination sites from December 17-30.
Every department is being asked to contribute people to help vaccinate WUSM and BJC employees. Any WUSM MA, RN, LPN, NP, PA, MD or DO with a MO license is able to volunteer. Volunteers will give COID vaccines by an intramuscular injection. Research nurses, patient safety nurses, medical assistants, etc., faculty, fellows and housestaff can all volunteer to help give COVID vaccines to WUSM and BJC employees.
I am asking for volunteers to help at one of the BJC COVID vaccination sites in the St. Louis MSA for a full day (usual business hours). I anticipate that the majority of our volunteers will work at the academic campus or BJWCH, but this is dependent on a variety of issues related to vaccine storage and distribution. We will ultimately get all WUSM and BJC employees who want COVID vaccine, vaccinated.
Volunteers are needed on the following dates:
Dec 17 (Thurs); Dec 19 (Friday); Dec 21 (Mon); Dec 22 (Tues); Dec 23 (Wed); Dec 28 (Mon); Dec 29 (Tue); Dec 30 (Wed)
We will need 50-75 individuals per day. Individuals don’t have to do more than 1 day. Volunteers will sign up online. There are two links -- one to sign up and one to use if you need to cancel at a later date:
To volunteer: https://veoci.com/v/p/form/as2j9ky7b8bx
To cancel: https://veoci.com/v/p/form/batazjpmcka5
More specific information will be coming soon. We are going to get through this together. Please stay safe.
Thank you for incredible dedication and service. I am very grateful for your help.
以前华大的Barnes Jewish医院每天住院病人30左右，今天是145。写于2020年12月06日。
现在五年过去了，在一切基本平静下来后，我们可以回头谈谈在此疫情中所看到的一些社会现象。疫情加深了我们对美国联邦和州政府各自拥有独立权力的理解，这几乎是理解美国政治操作的根本。但是大流行让我们体会最深的，就是全球范围内反疫苗和反科学的谣言。这种现象几乎不分国家：从欧洲到美国，再到中国，都充斥着关于疫苗的阴谋论，例如中国可以政府的形式对美国优质疫苗进行攻击。
当时面对这些谣言，我写了这篇文章，主要解释为什么 mRNA 疫苗不会致癌和也极不可能造成流产的科学原因和机制。从科学角度理解其实并不复杂：mRNA 疫苗只是一段短链 RNA，本身没有逆转录酶或整合酶，无法整合进人体基因组。但有一个“硬点”常被阴谋论者利用——如果有人恰好同时感染逆转录病毒（如HIV），体内有整合酶，那么 mRNA 是否可能被整合？五年过去了，全球接种数十亿剂 mRNA 疫苗，我们也没有看到癌症发病率有任何的明显上升。
另一个曾造成恐慌的谣言是：mRNA 疫苗会增加流产率。当时不少家庭都担心这一点，我们家的孙辈就是在那个时期出生的，我们全家也都接种了mRNA疫苗。但从目前的流行病学研究看，疫苗并未对人类生殖系统造成任何严重影响。
这些谣言或阴谋论，在英文里叫 misinformation或conspiracy theory, 有时可以达到搅浑水的程度。借助现代手机通信和各类社交媒体，它们的传播迅速，有时甚至压过了真正的科学事实。阴谋论往往被说得绘声绘色，而公众缺乏专业知识，在头衔加持与包装和伪逻辑的影响下很容易被误导。这正是疫情期间暴露出的现代社会面临的一个重大挑战。
《对新冠疫苗的两个担忧：致癌和流产》
反智主义和阴谋论普遍存在于全世界，在疫苗上这对孪生兄弟表现得格外明显。
根据近期的民调，美国至今还有大约40%的民众不愿意打新冠疫苗，认为与自己的信仰不符。在50年代创办于美国东海岸的Scientology，这个几乎是迷信的宗教不相信现代医学，只相他们的大学都沒毕业的创始人的“Dianetics”巫术。 著名好莱坞影星Tom Cruz就是它的信徒，JCI曾发表专文谴责他利用名星效应的反科学行为。
与西方国家不同的是，天朝盛产阴谋论，见到事实也不回头的那种。这里主要是文化的原因造成的，受教育程度不够，资迅也不发达，阴谋论也为封闭社会攻击自由世界提供了有力的武器。
让我们先谈谈美国的新冠mRNA疫苗是不是转基因？天朝那位卖板蓝根的“科学家”最近开始操美国和世界人民的心了，他称“辉瑞疫苗实验结果远远不够，并称保护率不是唯一指标“，他最为担心的是辉瑞疫苗的安全性问题。网上则进一步跟进说，辉瑞mRNA疫苗就是一种通过转基因技术生产的转基因疫苗，打入人体后可能导致包括癌症等不堪设想的严重后果，这个担心使朋友都来问我。
我们知道Francis Crick奠定的生物信息流的中心法则是，人体的生命指令是从DNA到RNA再到蛋白质。世界上既有DNA病毒又有RNA病毒，如果是DNA病毒则需转录到RNA才能去翻译蛋白质，RNA病毒则可直接编辑蛋白质。但是有一种RNA病毒叫逆转录病毒，它们能够通过David Baltimore和Howard Temin发现的逆转录酶从RNA合成DNA，再由DNA去指导合成蛋白质。这里逆转录病毒有一个独特的功能，就是能够通过自己的整合酶（integrase）将自己合成的DNA整合到人体的基因组中，整合酶具有识別机体基因组中容易让病毒DNA插入的区域。现在发现人体在漫长的进化过程中，在自己的基因组里都拥有这些逆转录病毒的DNA片段，有些可能还有生物功能，人体什么都可以就地应用。
我们知道DNA整合过程涉及到一套精细的酶反应，这里整合酶是整合所必须的，而整合酶来源于病毒而不是机体。整合不仅限于HIV等逆转录病毒，乙肝或HPV等DNA病毒，它们都有可能将自己的DNA整合到机体的基因组中，导致相应的癌症。辉瑞的疫苗仅是一段mRNA，没有病毒，自然就没有整合酶，所以不能整合到人体的基因组中，这个与逆转录病毒很不一样。况且逆转录是通过RNA而不是mRNA, 所以这个整合就更无从说起了。这几乎可以排除，即使感染了逆转录病毒的病人接种mRNA疫苗的整合可能。这些分析使我们看到，mRNA疫苗与使用病毒载体的疫苗很不一样，虽然实验证明腺病毒载体也不能整合到人体。
天朝那帮声称转基因是生物武器的人可以消停了，美国的FDA是全世界的金字招牌，他们非常小心才会批准药物上市的，特别是对应用到正常人的疫苗，应该是十分慎重。
现在好了，美国和西方国家开始全面接种“转基因”。美国人先吃满超市的转基因食物，现在又将开打“转基因”疫苗，正在走向自我灭亡的道路上。
再来说说新冠疫苗是否会造成妇女流产和不孕？在12月1日，辉瑞的前部门经理Michael Yeadon博士和德国资深医生Wolfgang Wodarg向欧洲医学机构送信，希望终止辉瑞疫苗的临床试验和随后的大规模接种，因为他们认为mRNA疫苗能够导致妇女不孕和流产。这事让我想起几十年前的一位伯克利德国裔教授，他因为否定HIV是艾滋病的病原而与全世界的科学界闹翻，教授位置也弄丢了。德国人有的时候确实是只要主义真，拥有产生马丁·路德的土壤。
这里别的不说，那位辉瑞的人据说大约在十年前就离开了，他们都说过不少不靠谱的话，这里纯粹从科学上考虑，他们的观点都没有什么科学根据。
他们原始的争辩点是用于疫苗的mRNA所编码的新冠中和抗原的S蛋白，与人体胎盘形成有关的蛋白syncytin-1可能拥有同源性，所以疫苗产生的中和抗体除了打击新冠病毒外，也会攻击人体的早期胎盘，从而导致流产或不孕。
这是没有任何证据的推测，只能是个推测而己，现在连同源性都难说。有人分析S蛋白和syncytin-1只有6-9个氨基酸的同源性，有研究认为要造成交叉免疫反应的氨基酸同源性需要至少50个氨基酸，那是需要依赖或不依赖T细胞的B细胞反应的。如果做深层生物信息学分析，S蛋白恐怕与很多蛋白质拥有6-9氨基酸的同源性。同源性只是一个方面，蛋白还需要折叠fold好才能产生抗原性。
我做过一篇Immunity共同一作的论文，就是关于生殖免疫的。我们将补体调节蛋白踢除后，免疫系统开始攻击胎盘，血供断，胚胎死。但愿我还能说点胚胎发育，希望不出错。受精卵分裂产生的trophoblast 形成胎盘的syncytiotrophoblast(SCT) ，能够侵入子宫内膜形成胎儿血供，并且构建胚胎与母体血液循环的直接交流系统。有一个不可想像的发现，SCT为融合的巨大细胞，它们的产生还可能跟逆转录病毒的感染相关。SCT也表达syncytin-1和分泌激素，支持胚胎与母体的良性互动。这些激素特别是孕酮（Progesterone）能够稳定子宫内膜，避免子宫内膜的同期性脱落，像女性月经那样。这里有个类比，新冠的S蛋白也涉及膜融合，那是通过细胞膜上的ACE2受体完成的。自身免疫性抗磷脂综合症（antiphospholipid syndrome, aPS)和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE)，都是因为免疫系统攻击了trophoblast细胞，从而导致的流产。
现在好像没有推荐早期孕妇打新冠疫苗，辉瑞的疫苗也只说给16岁以上的人注射。自然状态的新冠感染没有造成流产的报道，怀孕时感染新冠的临床症状会重些，但是应该不是因为交叉同源性所造成的免疫系统对胎盘的攻击。
辉瑞mRNA疫苗是非常特异的，实战疫苗是针对整个S蛋白的，虽然不能100%排除交叉反应可能导致的自身免疫攻击。如果S蛋白与其他身体蛋白有同源性，都会导致对自身组织细胞的免疫攻击，那么临床三期试验应该有所查觉。现在辉瑞和Moderna两个公司加起来超过了5万人正在参与三期临床，都没有发现不能忍受的副作用。我们也可以观察疫苗使用后的四期临床，看是否应该调整。
但是从昨天辉瑞公布给外部专家评审的数据，辉瑞疫苗的副作用还是不容忽视的：55%头痛，38%肌肉痛，31% chills, 14%发烧。还有四例可以自癒的面瘫，Bell’s palsy。辉瑞会在12月10日面对FDA外面专家顾问团，他们已经在网上公布了共有53页的报告，应该是精简数据。FDA内部专家已经批准，经内部和传部专家同时审核后，FDA才会正式同意紧急在美国范围内使用。
早期孕妇不使用疫苗恐怕是广泛的医生意见，不希望在母婴适应阶段再加上免疫反应的刺激。因为在我看来，怀孕本身就是一个强烈的免疫排斥反应，早孕反应就是母亲试图将老爸的那一半基因干掉的企图与过程。只是沒有成功而己，她们是不想背一辈子的包袱的。
我以前讲过一个笑话，我们的二个孩子，一个在中国出生，一个在美国出生。妻子在美国生产孩子时，丈夫是可以进产房的，在中国则不允许。有时产科医生还让入产房的丈夫剪脐带，我沒有剪。剪脐带的丈夫可能会说，你小子喝了你妈10个月的血，这一刀下去后，你现在开始喝我的血了。我承诺把你养大，直到18岁，也就是你会喝我18年的血。可是父母辛苦把儿子或女儿养到18岁读大学后，万万没想到的是，突然发现他们喝血的速度办快了。因为现在读耶鲁或华大都是网上付款，手指按鼠标8万美元就消失了。写于2020年12月09日。
