新军风起云涌之际，他毅然投笔从戎，考入日本陆军士官学校，与蒋介石、叶剑英等人同期。学成归国后，唐生智进入新军，迅速跻身上层军政圈。北伐前夕，他已位居国民革命军高级将领行列，被誉为“湖南少帅”。
1926年北伐战争爆发，唐生智率军南下，攻克武汉、南昌等地，屡建战功，是蒋介石依赖的重要将领之一。北伐期间，他积极整军备战，也参与了清共行动，表现出坚定的反共立场。可他性格中那股湘人倔强与独立自主，注定使他难以成为蒋介石完全信任的“家臣”。
1927年蒋介石“清党”后，唐生智因政治立场模糊，受到冷遇。虽短暂担任国民政府军事委员会委员长，但旋即被边缘化，调任地方闲职。1931年九一八事变后，唐一度表示抗日意愿，却因手中无兵权无从施展，转而投身教育界，任湖南大学校长。直到抗战全面爆发，国家危亡之际，蒋介石重新召用这位“旧将”。
1937年，淞沪会战历时三月，国军伤亡逾三十万，日军兵锋直逼南京。蒋介石在短暂犹疑后决定“固守首都，以正视听”，并任命唐生智为南京卫戍司令长官，统辖十五个师约十五万兵力，面对日军五个师团约五万人。
唐生智明知这是一场几无胜算的战斗，却仍接下重担。他曾自嘲说：“受命于危难之时，既不能死守到底，也不能全身而退，真是刀锋走索。”他负责调集防务工事，整合指挥体系。1936年国军在南京构筑了外围和复廓两道防线，尤其城垣坚固，德式顾问认为可守两周以上。然而，短短几天后，这道城垣成了溃败与屠杀的起点。
1937年12月6日，蒋介石在南京召集军政高层会议时仍称：“南京不能轻易放弃。”但仅仅五天后，他已电令唐生智：“如情势不能久持时，可相机撤退。”这一模棱两可的指令，为日后混乱埋下伏笔。
12月10日清晨，日军发起总攻。3日之内，南京外围阵地全部失守，部分德式部队开始自行撤退。88师孙元良撤出阵地后被36师“劝返”，但士气已丧，防线不堪一击。12日上午，日军从中山门、光华门突破复廓，88师仓皇撤退，教导总队也开始松动。
12日下午，蒋再次电报：“我军仍以在京坚守为要，不惜一切牺牲。”然而为时已晚。唐生智已在当日下午17时召集将领会议，宣布突围。他面对三难选择：一是坚守到底，伤亡惨重；二是全军撤退，恐难执行；三是局部突围，保存精锐。
于是，他下达突围命令，却又口头告知中央嫡系的88师、87师、36师与教导总队：“可择机北渡江以避损失。”此举造成极大混乱。将领多半率先脱逃——71军军长王敬久、87师师长沈发藻、教导总队长桂永清均未回指挥所；第二旅旅长胡启儒会议尚未结束即弃众而逃；城中指挥系统全面崩溃。
最惨烈的场景出现在挹江门与中山码头。成千上万的士兵、难民、伤员混作一团，不少英勇战士竟被踩踏而死，如教导总队第2团团长谢承瑞，曾力守光华门阵地，最终死于挤压人潮。坦克部队因找不到上级命令，在街头徘徊，最终驶出城门，碾过尸体与民众逃向江边。
这不是一场军事败仗，而是一场指挥的坍塌。南京失陷，成为中国现代史上最沉痛的记忆之一。大屠杀的发生与守军指挥体系的崩溃密切相关。作为总指挥，唐生智不可推卸其责。他的“先令后违”，既无果断撤守之决断，也无坚守城池之意志。战后不少史家批评他“优柔寡断，前怕后怕”，最终导致十余万守军无组织溃败，百姓尸横遍野。
然而也有人为唐申辩：南京早在战前即处于战略孤立，外围防线失利后已无法再坚持；蒋介石的两次电令前后矛盾，令他左右为难；日军凶悍迅猛，三日强攻彻底击穿国军阵线，是非人所能挽回。但无论如何，作为统帅未能稳定军心，未设好撤退方案，未身先士卒，已然失职。
南京溃败后，唐生智辗转抵达武汉，虽无公开受罚，却也逐渐淡出军事决策圈。蒋介石虽未追究，但从此对其疑虑重重，仅任其为军事委员会高参、三战区副司令等虚职。抗战中后期，唐转向统战工作，在西南组建“人民抗日动员委员会”，协调地方与宗教界资源。1946年当选为制宪国大代表。
1949年，国共战局已定。唐生智身为湖南籍大员，受周恩来与林伯渠多次接触劝说，最终于当年8月在长沙公开宣布“和平起义”，促使湖南无战而归新政权。毛泽东对其此举甚表欣赏，称“唐将军识大体，顾大局，为湖南百姓立功”。此后唐历任全国人大常委、中央政府委员、政协副主席，是统战工作的代表人物之一。
唐生智1950年代在北京定居，行事低调。虽未完全洗刷南京保卫战之责，但也未被追责清算。他经常与旧友聚会，却极少谈起1937年的南京。1970年病逝后，葬于八宝山。官方讣告中称其“戎马一生，知时达势，为国家统一作出贡献”。但在民间舆论与历史著作中，他仍被视为南京保卫战失守的关键责任人之一。
唐生智的一生，是中国近代历史的一个缩影：他有英勇作战的军功，也有优柔寡断的污点；有从戎报国的初衷，也有政治趋避的老练；他在南京城墙下留下的不是胜利或英名，而是一连串令人叹息的问号。或许，正如历史学家茅海建所说：“唐生智最大的失败，是没能给出一个清晰的结局。”而历史，从不因人的沉默而宽恕，也不因人的功绩而遗忘。
