陈志坚在福建山区可以仰望天空，但是只有在美国才让他找到了金矿，为人类理解感染免疫和自身免疫病带来了里程碑式的突破。
大家在讨论下周的诺贝尔奖热门人选，美国德州大学西南医学中心的陈志坚院士在预测之列。希望他不要成为诺贝尔委员会主席未来写回忆录时，后悔没有果断颁奖的那位科学家。
我很早就预测过陈志坚够格获得诺贝尔奖，现在希望他在10月初的深夜能够接到来自斯特哥尔摩的电话。他的实验室发现了细胞感知核酸的机制，这对外源感染和自身免疫病都十分重要。
JCI（Journal of Clinical Investigation)的印度裔执行主编曾经主办过访谈世界生物医学巨擎的节目，WashU刚去世的教授Stuart Kornfeld曾经出席过。该执行主编在陈志坚获得Lasker奖后的采访十分有趣，当时陈志坚透露，自己首次申请美国研究生时没被录取，他后来才发现美国生物研究生很少硕士，很多大学只有博士项目。美国Buffalo分校来信问他是否愿意加入他们的博士项目，这才促成了陈志坚的留美人生。
在陈志坚最productive的岁月，他的实验室是每年几篇Science论文的产出，发现cGAS的工作是在同期以两篇Science论文展现的。他几乎是哪里都不去，近30年只在达拉斯深耕，发现线粒体膜上的重要蛋白MAVS也是以达拉斯小牛队命名的。
读他们的论文还有一个感受，他们似乎所有技术都是生物化学的蛋白质纯化，导入外源核酸去刺激细胞，然后找蛋白质的变化以及干扰素的免疫应答，几乎不用时髦的先进技术。这似乎是沒有见过洋广的乡里人的特点，也归功于他在Buffalo跟随己经去世的博士导师Cecile Pickart学到的蛋白质化学。面对北京和上海的贵族，我也是习惯性地称自己是乡里人。
陈志坚的发现顺序是这样的，让我们先谈RNA病毒。日本人发现识别RNA病毒的RIG-I, 陈志坚和同事们在2005年发现MAVS triggering大家都熟悉的抗病毒IFN responses（干扰素反应）。
随后陈志坚实验室使用MAVS缺陷细胞观察到它们对DNA病毒的反应正常，这样预示存在识别DNA病毒的不同sensor。他们随后设计生化实验在2013年发现病毒DNA的受体是一种叫cGAS的酶, 这种酶能导致cGAMP的合成，cGAMP与内质网的STING结合后激活干扰素或其他细胞因子，从而产生抗病毒的效应。他们的这个发现应该是突破了传统的概念，哪有什么酶担任核酸受体的说法？
TLR-9也是能识别DNA的受体，我们做过一篇TLR-9与自身免疫病的论文。但是TLR-9也有局限性，因为是内吞膜受体，也可能存在于细胞膜，而陈志坚研究的是DNA在胞浆内的识别与随后的活化。
原则上他们发现的cGAS只在胞浆内感受外源的病毒DNA, 但是如果自身DNA从细胞核释放到胞浆也能活化cGAS, 这样也为自身免疫病的治疗提供了靶点。
STING是迈阿密的Glen Barber发现的，直到cGAS的发现才将该领域推向了高峰，因为STING能触发抗病毒的干扰素反应。耶鲁前教授和海归大佬傅新元发现的JAK-STAT Pathway也是以诱导干扰素反应著称的，但是他当时热衷往中国清华跑，他说那是他的文化情节使然。但是耽误了自己的科研，老傅不像陈志坚只愿意当美国德州佬。
陈志坚的巨大贡献涉及RNA病毒和DNA病毒的识别和受体，加上变异的DNA是诱发自身免疫病的广泛的重要抗原，所以他们的发现也对自身免疫机制也带来了重大的启发。
达拉斯的西南拥有诺贝尔得主Michael Brown和Joe Goldstein内推诺贝尔奖的传统，所以陈志坚获得诺贝尔奖只是时间的问题，Joe Goldstein当年还参与了将陈志坚从波士顿吸引到西南医学中心的努力。
今年或未来如果授予该领域诺贝尔奖，应该是这样的：日本京都的Fujita关于RIG-I的上游工作，陈志坚发现中间介导物MAVS和cGAS, 以及美国迈阿密大学的Glen Barber发现STING。耶鲁前教授和海归大佬傅新元：“是的， 如果选择 intracellular innate receptor discovery。 Fujita 是我在Rockefeller 的同事 来自Taniguchi lab， 很低调 ： 他居然沿用 Rig-I 的名称 而没有根据功能 重新取名“。
这样的授奖组合会比较公平，我相信瑞典人会比美国人更公平，拉斯卡基础奖仅单独授予陈志坚说明他的后台太硬。他们为了圆场称去年的拉斯卡奖仅是授予cGAS的发现, 问题是cGAMP如果不激活STING何来的生物学效应？
Joe Goldstein推西南的人是有名的，他自己就是拉斯卡奖的主席，对陈志坚赞誉有嘉的拉斯卡颁奖辞是Michael Brown的杰作。我们这次欣慰地看到相似文化的犹太人力推中国人，陈志坚不是Joe Goldstein的隶系弟子，北京的王晓东才是。
武汉大学院士舒红兵在科罗拉多的工作也对RNA病毒的识别贡献很大，他的工作虽然没有涉及STING的发现，但是比2008年发现的STING还要早。舒红兵更出名的是将自己N婚的太太培养成武汉病毒所所长，那是新冠疫情中的一景，但是兰州大学校友还是很有学术成就的。舒红兵当年与饶伯伯竞争院士，以后者败北告终，舒红兵的贡献己经接近诺贝尔奖，他与饶伯伯完全不在一个层次上。
陈志坚为完全不是传统方式成就学术成功的乡里人，他只在Salk做了一年博后便进入生物公司，当时几乎是放弃了在大学当教授的学术生涯。他在加州和波士顿公司都工作过，在波士顿与Tom Maniatis合作一篇Cell让他重新拥有回到学术界的想法。
当时Eric Olson在西南创建新的分子生物学系，陈志坚是他努力招到的首位教授，当时陈志坚也有几个其他的选择。哈佛教授Tom Maniatis (吴瑛博士后导师）要他去达拉斯，直到Joe Goldstein亲自打电话给陈志坚才锁定这个deal。
陈志坚西迁去达拉斯是个绝佳的决定，在那个科学氛围浓厚的环境里既有压力也有收获。陈志坚做出成果后很容易受到美国科学界的承认，包括他当选NAS院士和成为HHMI研究员。
陈志坚的实验室就在成名更早的Eric Olson院士实验室的隔壁，Eric今年也与陈志坚一样获得了著名的哥大颁发的Louisa Gross Horwitz奖金。Eric Olson的PhD是在WashU获得的，从上次来演讲看，似乎他实验室的主管是位华裔女性。
陈志坚确实是位非传统的成功科学家，中美求学均非名牌，但是在美国生物医学超级重镇做出重大发现。陈志坚的人生轨迹是：福建农村长大，去福建师大读本科与硕士，在纽约州立大学的Buffalo分校学到精深生化，Salk短时间博士后，几个生物公司，最终重返学术重镇西南医学中心。
陈志坚受邀来过WashU作报告，几乎是不苟言笑的化学家，层层逻辑剥离他的Pathways。他是相对于6英尺美国人中的绝对小个子，清秀面容里含着自信，腰杆当然是始终挺得直。
清漪园在2024年10月1日在我博文后的留言：“德国的科学家和大学教授不必像美国的科学家和大学教授那样，要时不时地写争取资金拨款的报告，否则就要面临关门，走路或另谋高就的的后果。我常常纳闷，德国科学家和大学教授有政府的定时投喂，在不必拼命找生存之路的境况里仍然能出产一流的学术成果，如果施加美国式的市场竞争机制压力，德国人会不会遥遥领先？”
我当时的回复：“德国仍然是大教授下面养其他小教授的体制，他们的很多大组可以做得很好。美国小组在很多情况下，特别是在成熟的领域里，竞争不过德国的大组或名教授，德国人在这方面确实是遥遥领先。但是科学的重大突破几乎都是从小组做出的，开始都没有名，刚获拉斯卡奖的西南教授陈志坚就是这样出头的。所以美国的这种以小组的形式更能激励创造性，因为更灵活可随ideas自行决定方向。美国人一旦做出名，德国再大的组也难以与陈志坚级别的科学家抗衡。美国做科学的氛围强过德国的另一个方面就是合作的精神，与欧洲人合作不容易，可以driving you miserable，这也可能是大组与小组的文化不同造成的。美国小组做科学的成功经验已经在中国被成功复制，中国追赶速度很迅猛。美国可以耗费几百万美元招Assistant Professor，不成功让他们走人。这里根本的原因是美国太富有了，美国人扛得起，从而激励了源源不断的创造力。美国liberal arts也是钱堆起来的，德国根本支付不起，所以他们在升初中就分流，申请大学也是专业固定。但是集中力量做科学是德国的传统，人类首个诺贝尔奖医学奖来自Robert Koch实验室，但是不是授予Koch本人，而是授予他实验室的贝林（Emil von Behring），Koch得诺贝尔奖比贝林晚些。贝林与在德国工作的日本裔科学家北里共同发明了血清疗法和抗体，诺贝尔委员会当年的歧视导致北里错过了分享的机会，他回日本后也贡献卓越。德国系统深深影响了日本，但是美国始终没有学，可能是美国人拥有很强的西部拓荒者的精神。如果我们看硅谷所创立的新兴科技企业，美国肯定是遥遥领先，德国除了做mRNA疫苗BioNtech很少有知名的新兴技术公司，BioNtech如果不与辉瑞合作也是一个Nobody的状态。当然美国的科学体制也有一些自我调整的过程，尤其是随着科学分工复杂和进展迅猛后，在美国名牌医学院也设立Investigator track和Research track的教授系统，他们同时占有教授的编制和重要问题的投票权，通常是共同工作的科学同行的关系”。
同济著名教授：“陈志坚应该能获得诺奖[ThumbsUp]，剩下的就是命够不够硬了。。[Tongue] 我带过4个或5个福建籍的同济本科+硕士（博士）研究生，这个群体是成功率最高的，100%，没有一个成为废品或次品。或许他们才是真正的中原汉人。”
我的回复：“ 看过地图，福建似乎不在楚国范围[Chuckle]。我的福建裔学生也是如此，令人印象深刻，陈列平也是福建人。[Worship][ThumbsUp][ThumbsUp]”
