我在博文中说很多事情，因为经常谈到国际政治和中国的一些现实问题，总难免激怒一些人。很多自干五和五毛会花大量时间翻阅我的数以千计的博文，然后把一些细枝末节都汇总起来对付我。
其中一个例子就是他们说我很晚才在华大拥有独立办公室，因为当时我写了一篇带点自我调侃意味的博文，有些人却拿去断章取义。他们应该不知道像哈佛或华大医学院这种顶尖的地方，有些教授就是没有办公室的。
我提到“长廊”，其实是指实验室内部的走廊，不是实验室外面的公共走廊。结果那些从未留过学、也不了解美国科研环境的人，就造谣说我“和博士后在实验室外面的走廊做实验”。这简直荒唐至极——按美国的安全规定，无论博士生还是博士后研究员，都不可能在公共走廊上做实验，不存在这种事。所以我也不知道有什么好解释的，事实上根本不需要解释。
在网上蓄意对我造谣的人大概有三类：第一类是国内的中介，他们因为失去了不少学生资源，便组织人马来黑我；第二类是来自天朝的五毛群体，他们看到我的文章不顺眼，为了赚钱甚至会从校友群里挖我过去的聊天内容，然后进行恶意解读；第三类是纯粹基于嫉妒心理的人——在美国混得不如意，看别人过得好一点就心生怨气，美国和世界上心理不健康的失意人真是成千上万。
不过从某种意义上说，这些谣言还能说明些问题。因为如果你没有做出东西，没有任何影响力，是不会有人花时间来盯着你的，所谓“人怕出名猪怕壮”。我确实无所谓，他们干什么是他们的事，只是如果使用编造的东西则是非常无耻的行为。
但是有一点是肯定的：在华大拥有自己的独立办公室，并长期与美国两院院士共同从事前沿科研，随时感受美国优秀的文化，这本身就是我珍惜的机会，也让我非常自豪。
我身在美国超一流的医学中心，从不认为自己不如那些在美国苦读过博士或者做过住院医生训练的人士，我欣慰自己所取得的成绩。
更为重要的是，人生的轨迹往往无法预先设计，但人的品格却是可以塑造的。我信奉文字的力量，评价一个人前最好去细读他们的文字。
我一直非常喜欢美国新英格兰诗人和普林斯顿校友Robert Frost 的一句诗：“Two roads diverged in a wood, and I—I took the one less traveled by, And that has made all the difference.”。我就是这样的人——没有选择那些常规的道路，没有去考医生，也没有去公司走典型的职业路线，而是走了属于我自己的那条路，做科学、带学生和写文章和书稿成了我的日常。这条路几乎没有办法被复制，但是却令我收获满满，也充满自豪与希望。
《在人杰地灵的华大医学院拥有办公室》
在人杰地灵的圣路易斯华盛顿大学医学院的10楼，弄到一个独立的office。我沒有想到秘书还把我的title也放上了，她说应该把你的头衔放上，这样可以此为傲，印度人要我买酒庆祝。
我在华大从讲师做起，已经很多年了，从来没有过办公室，总在自己的实验室长廊中自成天地。我从来无所谓办公室之类的东西，自己高兴就行。我喜欢与人接触，不喜欢把自己关在办公室里，所以相当享受在实验室的时光。
何况在家里，古董楼的主书房是总裁级别的，还配有几个小的读书与写作的雅室。
美国大学讲师属于Faculty的编制，工作拥有一定的保障，如果上司要辞掉你，学校需要给你至少1至1.5年的时间；博士后或科学家属于Staff, 只给两周左右的时间就可以让你走人。这些结构的设置是为了给教授相对稳定的时间与空间，从而拥有学术自由，虽然赶起人来也是完全沒有情面。
只是有人经常问我：“你都副教授了还没有办公室？”，我需要不断地解释，我甚至反问：“要个办公室干什么？没有东西照样走人”。上周与阿肯森谈话时，我说了华大没有办公室的Associate Professor不多，我们都笑了。他有些难堪，没有想到我还是在意这些，他马上答应给了我这个办公室。
我拍完办公室的门，再拍门外的我们每天经过的长廊。秘书要我对得起这个办公室，我知道她这话的含义，她在这里几十年了，看过很多风景。这是原HHMI（休斯医学研究所）的所在地，在这个长廊正在走的或者曾经走过的学者，很多是世界生物医学界的巨人，众多改变世界和长留人类医学史的重大发现诞生在这里。
我把这些教授的名字放上，感兴趣的人应该知道他们是怎么推动医学新知的：John Atkinson, Wayne Yokoyama, Stanley Korsmeyer, Dennis Loh, Evan Sadler, David Chaplin, Dan Littman, Andy Chan。仅院士就有五个，美国免疫学家协会主席两人, Genentech的SVP一位，还有比院士贡献更大的Dennis Loh。回想起来这里还有一个奇迹，对于中国大陆人来说。我的两位朋友，大陆留美人士的杰出代表，也是从这长廊逐步成长为美国Tulane大学和堪萨斯大学病理系主任的，从这里出去做美国教授的华裔就更多了。
这是我经常说的一句话，在华大这人杰地灵的地方，你只有挺直腰杆才能在仰视这些科学巨星时拥有自我。
关于我的教授职位拥有很多笑话，因为我拿到Assistant Professor (AP)都不是件容易的事。在华大的人都知道，这个很难，需要过好几个委员会。当时刚提时，我们在三楼吃饭的朋友中有位北大的青年才俊，他笑着对我说：“不管怎样的title，你现在也算是一个P（Professor)”，这家伙放弃学术去公司挣大钱去了。
女儿的话更好玩，她沒上大学时我就提了助理教授，她刚上大学回来后问我：“你教不教书？”，我说：“我们华大医学院厉害的人太多，轮不上我跟他们上免疫学课”，女儿说：“你是不教书的教授，肯定是个fake one (假的)”。当然还有同济的美国教授校友说：“儿子们说我们的MD是fake one”。
我们医学院关键是学生太少，教授太多。这是在华大主校园任教的杨兰教授的解释：“是你们医学院教授时间宝贵，医疗医学对人类太重要需要和时间赛跑。都在科研前沿或者看病人，把教书任务派给主校区教授[调皮]”
现在回到我的实验室的长廊，属于我专用，慢慢变成了我的自由空间。可以看我的很乱的实验台，还出了不少东西，我长期不愿意动，这里就是我的天地。
你可以把注意力放在那六个汉字上，关于它们有段故事，让我慢慢说。我与拥有MIT PhD和华大MD学位的爱尔兰裔美国人汤姆在这里共事了好多年，我们变成了终生的朋友，他在波士顿结婚时我是实验室唯一被邀请去的。我和太太当时还被邀出席在婚礼前一天的晚餐，那是只有家里的至亲才能参加的议式，再次见到他的当过MIT商学院院长的爸爸。汤姆与老爸的关系很好，他爸爸在飞中国上海前曾在我们这里停留。他虽然在MIT当院长，但是个保守派，我们讨论社会问题时他对我说：“你儿子只有从耶鲁那象牙塔出来后，观点才会客观些！”
汤姆在相当保守的爱尔兰家庭长大，但是他这个儿子长期单身。他相当木纳，十分聪明，读得书比我看的报纸还多。在婚礼场合我与汤姆耳语：“你这样做是对年长的父母的安慰”，他直点头，爱尔兰人的很多观念与我们中国人十分像，当时他的几个妹妹都有很多孩子，只有这个哥哥直到40多岁才成婚。他在澳大利亚认识的新娘，仍然特别强调她是爱尔兰后裔，我们都谈过现在的中国人大举通过移民进军爱尔兰。
汤姆每天在实验室呆到深夜12点甚至转钟，然后自己步行去取车，我问他：“你不怕吗？”，他告诉我自己书包里放着手枪。他去伊拉克打仗，我为他担心，他说总要有人去的，回来说伊拉克比圣路易斯安全。汤姆受父母指引，本科是读的文理学院Holy Cross, 与托尼一个学校，然后MIT化学博士，从他那里我才知道在他的那个年代耶鲁拥有美国最优秀的化学教授，他的化学教科书就出自耶鲁教授之手。我们经常谈及耶鲁，有次他在Good Friday从宗教仪式回来，随口对我说：“现在耶鲁最受歧视的是美国天主教徒和清教徒”。
汤姆获得麻省理工博士以后荫发学医的念头，便到美国医学院Student Selectivity长年列全美第一的华大医学院，去明尼苏达完成住院医训练，然后又回华大做ID专科。汤姆不是走的MSTP（MD/PhD) 连读的路，他是反其道而行之，先读PhD然后重新申请其他学校的MD, 这样耗时会更长。他想做科学家便进了阿肯森实验室，但是又不专心做，满世界去做医学援助，非洲、亚洲和南美到处飞。阿肯森是多么善良的人，后来觉得情况不对，让秘书跟踪他的休假时间。他走后这个Bay就成了我的属地，很多有意义的东西都发生在这里，无人管我，我可以随心所欲。
那六个汉字是汤姆学着写的，为他的手书，他想以此开玩笑。我的实验台写着“西藏”和“新疆”，他的基本上很少用的实验台写着“美国”，意思就是即使西藏与新疆是中国领土，但是你别越过了美国国境。我一点都不觉得冒犯，只是觉得好玩所以一直保留到现在。
这里面有个社会或历史的原因，汤姆全家像肯尼迪一样，先是爱尔兰人才是美国人。他们对祖父离开的爱尔兰充满热爱，所以他们对受压迫的地方很是同情。他们家里在都柏林有房产，欢迎我们随时去住。我从他那里学了好多爱尔兰的历史与人文，他在实验室听爱尔兰语的非英语频道的广播，认为那才是没有被英国佬同化的祖先的语言，可惜武汉磨山上的楚国文字早已无人认识了。
在阿肯森的顶盛时期，耶鲁，MIT和华大的毕业生一大堆。阿肯森的风格是你爱怎么就怎么，所以很多名牌毕业生都不成气，放弃科学去做医生了。必须说明他们进来时人人都说要做Physician Scientist, 最后都在各方压力下放弃科学。但是德国人、泰国人或印度却能从这里出去当教授，当然早年还有Michael Holers和Andy Chan出去成大气候。
汤姆现在每次回圣路易斯我们都聚，他天性保守，但是十分愿意与我们自由派的儿子交流，虽然在餐桌上不免争辩。汤姆每次都说：“我喜欢与聪明的人在一起，不论政治观点如何”，这点与我很相似。
在今天大约6:40 PM下班的路上，我在电梯上遇见一位日夜在实验室的教授。我看他拿着Mac去别的地方工作，我们便交谈了一会儿。他说自己如果在办公室里太久，那是会疯掉的，需要去外面走走，他很可能是去二楼的咖啡厅加班的。我问他办公室是否有窗户？他说有，长久在沒窗户的地方坐办公室是会很痛苦的。当然我们都羡慕阿肯森办公室的大玻璃，从那办公室可以看到圣路易斯的大拱门，每天都可以观鸟。
我现在拥有三重使命：为在一线做实验的科学家，带学生的咨询老师，写文章的人。我只做我喜欢的事情，走我自己独特的人生路。永远都会到实验室逛逛，虽然以后听报告、约谈和写文章会在办公室了。写于2021年02月04日。
聪明的以色列人在疫情初期就锁定了从美国进口辉瑞疫苗，同时也采购了部分 Moderna 疫苗。他们的策略非常高明：一开始便与美国的大型疫苗生产商达成“以数据换疫苗”的协议。也就是说，如果美国提供疫苗，以色列优先向美国回馈真实世界的接种与反应的数据。这种做法极大促进了疫苗效果数据的快速产生，并鼓舞了全世界。
以色列将 60 岁以上人群设为优先接种对象，这一策略有效降低了老年人的重症率和死亡率。当时最早传出的令人振奋的消息正是来自以色列：疫苗在预防感染、重症以及死亡方面都表现出极其显著的效果。以色列的医学统计学家在介绍这些研究成果时，几乎已经把这款疫苗当作“神药”来形容，整个过程令人无比激动。
《美国需要1年走出困境，新冠将肆虐世界7年》
以色列最近的研究终于告诉我们，在接种新冠疫苗后，他们的新冠病例的数量呈现迅速和大规模地下降。这些结果预示着高质量的美国新冠疫苗，将会把我们带出新冠大流行的惨状，以色列注射的绝大部份疫苗都是美国制造的。
以色列著名的Weizman研究所的数量生物学家Eran Segal在自己的推特上公布：“我们谨慎地公布，神奇的药物已经开始起作用。
请看曲线的蓝色线条，最先注射疫苗的60岁以上的人群，在过去二周里：
1。新病例下降了35% (41%)
2。住院病例下降了30% (31%)
3。重症病人下降了20% (24%)
(备注：括号内的数字是更新的)
疫苗对他们的效果比年轻人的预防作用更强，并且这个现象没有在以前的封锁中看到过”。
Weizman研究所是可以与美国平视的世界一流的医学研究机构, Eran Segal在那里领导几十人的实验室。
以色列还有项研究表明，最早注射辉瑞疫苗的60岁以上的人群，在疫苗注射三周以后，他们感染新冠病毒的新病例下降了41%。三周正好是产生高亲和力抗体所需要的时间，这就是疫苗的神奇功能。疫苗的概念来自古老的中国，为人类能够与抗生素相媲美的医学成就。
以色列选择优先注射60岁以上的人群的原因是，他们国家死亡的5000位病例中的95%都来自这个年龄段。以色列已经将84%的60岁以上的人注射了疫苗。
以色列就是辉瑞疫苗的人体实验场，他们现在的结果印证了辉瑞疫苗临床试验的95%有效率。怪不得辉瑞和Moderna的总裁在临床三期试验结果公布时都激动得哭，因为他们的真实数据让世界在黑色遂道中看到了曙光。
现在全球新冠疫苗接种百分率的数据是：以色列全民注射率高达61.7%, 远超英国的16.2%和美国的10.5%，欧洲瑞士和德国的全民接种率都只有3.6%。我们要知道英国拥有牛津疫苗，美国更是拥有辉瑞、Moderna、强生和Novavax四家公司生产高质量的疫苗。
犹太人天生会做生意，他们自己这次沒有能力做出疫苗，但是他们能向世界各地尤其是美国购买到各种疫苗。在美国有些地方都沒有疫苗打，但是以色列可以在辉瑞疫苗还没有被FDA批准时就弄到他们的疫苗，川普的犹太女婿到底帮了多少忙？当然辉瑞的CEO就是希腊的犹太人。
现在新冠已经肆虐超过一年了，全球成亿的人感染，百万人丧生，新冠令无数家庭破碎。
去年初当我看到中国杰出科学家石正丽后来发表在Nature上的网上论文时，就看到了希望，因为她们首次观察到五位新冠病人都产生了IgM和IgG抗体。她们是世界上首次看到新冠病毒能够刺激免疫反应的科学家，包括抗体的重链置换和亲和成熟。她们的贡献奠定了世界上所有疫苗制备的免疫学基础。
如果没有疫苗，我看不出怎么在短期内阻止新冠的传播。新冠已经以事实告诉人们，它们是一年四季的存在，尤其以冬季最为惨烈。
作为实验场，以色列已经向我们证明，疫苗对抑制新冠病毒的感染拥有神奇的效果。
辉瑞的总裁和川普女婿是犹太人，美国医学诺贝尔奖得主恐怕40%是犹太人，现在美国副总统的丈夫美国第二先生和拜登的女婿都是犹太人，以色列在关键时刻弄到难以置信的疫苗数量是可以理解的。
这次犹太人十分务实，签协议允许辉瑞拿走所有数据以交换优质的疫苗。记住这点，与美国搞好关系，在关键时刻就是生与死，美国人是会做出牺牲顶力相助的。美国拥有四大疫苗厂商（辉瑞、Moderna、强生和Novavax )，但是他们的疫苗充足度都比不上以色列。不仅仅是接种的程序问题，为根本没有足够的疫苗供应。
以托尼达到群体免疫所需要的75%-85%的百分比计算，按照两个剂量注射，以色列只需要二个月就能实现群体免疫的目标。而美国也在追赶，并且资源十分丰富，预计在2022年的新年就能达到群体免疫。达到群体免疫，加上必要的防控和治疗措施，就能最终战胜新冠。美国在治疗用抗体研发方面也是世界的领袖，晚点感染就有更大的机会活。
当然新冠是一个全球性的大流行，即使美国自己群体免疫了，如果任何一个与美国交流频繁的国家没有群体免疫，对美国都是威胁。根据彭博社的计算结果，如果按照现在的接种速度，全球群体免疫需要7年的时间实现。等到美国群体免疫后，美国拥有人类使命感的人士就会呼吁疫苗出口。因为按照加拿大的这个注射的节奏，需要10年才能达到75%的群体免疫基准，美国现在确实自顾不暇。
注意这个计算是以美国高质量的疫苗为标准的，计算科学不发达的国家，还应该考虑灭活疫苗奇低的有效率。我们已经讨论过，只有50%有效率的灭活疫苗永远不能达到群体免疫，需要配合封城等社会措施。
每年得点流感没什么，打低质量新冠疫苗是会致命的。二个层面考虑低质量的灭活疫苗，一个就是它们刺激的抗体量低从而对即刻的感染只能提供有限的保护；另一个更严峻的挑战是，病毒可能在注射过低质量疫苗的体内突变。
制备灭活疫苗，以及选择在人群中存在高频率Ad5抗体的腺病毒疫苗，真是沒有办法的办法，为世界方阵里最落后的。根据灭活疫苗的制备常规，需要将新冠病毒在Vero细胞里传代。在细胞株里每次传代都会演生突变，多少代后furin切割位点都可能丢失。我们知道原代野生型病毒株毕竟有限，每次都必须传代扩增。病毒自然传代因突变所丢失的免疫原性，将使灭活疫苗的一代不如一代。
我们必须面对新冠病毒所产生的突变，最近在两个著名杂志里发表的文章，证明新冠在免疫缺陷病人体内特别容易变异。
一个是Cell报道的患者，她感染新冠病毒70天都不能治愈，两次血浆治疗才使病毒转阴，病毒在机体中长期存在后发展成了突变株。该病人是白血病和免疫球蛋白缺陷症患者。另一篇是刚刚出现的Nature影印本，该患者拥有marginal lymphoma，也就是在淋巴滤泡的抗原进入的边缘区域的淋巴瘤，那里的B细胞拥有丰富的补体受体。该病人使用二次“人民的希望”治疗，和二次“血浆治疗”，病毒不能清除反而突变了。
新冠病毒在野生环境里也变异，但是没有在免疫抑制或缺陷的体内那么容易。原因就是它们必须面对外界的“人民的希望”或血浆治疗，周围的免疫系统又管不了它们，在这些条件下病毒就会变异。病毒为了生存，多数的变异都发生在S蛋白上。写于2021年02月07日。
刘阳夫妇提出的这个CD24Fc治疗途径在理论上是说得通的。当时被 Merck买走，随后传出以色列医学家大胆地将其应用于新冠治疗，而且效果还相当好，所以我当时也写了相关的文章。随后CD24Fc的临床一期和二期都顺利通过，但第三期没有达到要求，因此没能大规模应用到临床。至于具体原因，我们并不清楚。他们之后是否对这种治疗方法进行了改进，诸如应用封闭DAMPs的单抗，我们也不得而知，但是通过CD24抑制炎症风暴的总体思路应该是正确的。
《刘阳夫妇的新冠新药被以色列证明有奇效》
群里朋友转的刘阳年轻时的照片，当时正在讨论巨噬细胞和T细胞的相互作用。
以色列科学家加入到与美国默克的竞争行列中，他们的EXO-24对新冠感染的治疗效果惊人。在一期临床试验中，他们给30位新冠病人使用了此药，29人在3-5天内痊愈，他们的给药途经是通过呼吸道吸入的。这几乎可以说是神药，但是这项成就无论是从基础原创还是转化医学探索都是美国华裔科学家完成的。
前段时间，刘阳和郑盼夫妇实验室的科研成果CD24Fc被默克以4亿美元买断。刘阳是武汉大学和澳大利亚国立大学校友，耶鲁博后；郑盼是北大、北京协和以及耶鲁博士校友，夫人无论是国内和国外的牌子都比丈夫响很多。现在默克作为世界头号疫苗制备商宣布放弃新冠疫苗的研发。在默克的新闻中透露，他们将主打以刘阳夫妇发明的CD24Fc的药物作为治疗新冠的药物。
我们可以想象，也被临床试验证实，这个药物通过抑制免疫损伤而对中重度病人特别有效。所以还是那句话，只要现在还有幸活着，医学的发展总会让我们战胜新冠，无论是通过疫苗还是有效的药物。
我们大家知道，新冠病人的死亡绝大多数不是因为病毒本身，而是因为免疫系统在遵命打击病毒时也严重攻击了自己。最为明显的例子是细胞因子风暴，失去控制的大量细胞因子的产生加重了炎症反应，从而对组织与器官造成了无法挽回的损伤，最终导致病人死亡。检测很多死亡的病人，他们的新冠病毒早己转阴，但是人却没了。
刘阳夫妇发明的CD24Fc正好能够抑制新冠病人的细胞因子风暴，他们将Fc连接在CD24上，使CD24Fc能与很多细胞都表达的Fc受体结合，这样相当于将CD24放在了固定或移动的运载体上。
以色列人则另辟途经将CD24放到Exosome里面，Exosome是细胞外吞出来的胞外小体，称为外泌体。这些外泌体里面可以含有蛋白质或核酸并且拥有释放它们的功能，这些小体内的物质可能来自细胞内也可以含有膜成份。外泌体还能被细胞再吞噬，所以它们在抗原呈递甚至通讯中都起着重要的作用。以色列人将CD24放进这种外泌体中或膜上，希望它们能够定向释放到细胞外的组织中，以达到抑制免疫反应的目的。刘阳的CD24Fc应该主要在细胞膜上，溶液里面有多少，我们不知道。
我们都在谈转化医学，刘阳夫妇的成功正是从基础研究的发现到临床应用的典范，他们也在中国苏州开公司。CD24早就被发现了，应该是至少在30多年前，那时刘阳还在求学阶段，所以不可能发现CD24, 但是刘阳和郑盼实验室发现了CD24拥有非常多样性的功能。
在这些功能中最具应用价值的是CD24的免疫抑制功能。他们实验室在肝损伤动物模型中发现CD24为负性免疫调节蛋白，也就是CD24拥有内在的免疫抑制功能。当小鼠没有CD24蛋白时，在它们体内所诱导的肝脏损伤会更加严重。这篇开创性论文于2009年发表在Science上，他们当时还发现了CD24与配体的相互作用机制，免疫沉淀实验做得非常漂亮，这里受体和配体都可能是药物治疗的靶点。
现在将CD24应用到新冠治疗就是沿的这条思路，他们做过一些诸如艾滋病毒感染或骨髓移植排斥反应的模型，但是我没有看见他们直接做呼吸道病毒感染的模型，应该与华大在这方面的杰出科学家Michael Holtzman联系。
难能可贵的是，如果刘阳夫妇不试不同的模型，他们就不可能获得这样的成功。他们在肝模型中的结果是与他们在多发性硬化症模型的结果是完全相反的，他们在2004年在JEM发表论文称CD24 KO老鼠完全不能诱导神经病变。也就是说CD24是成功的免疫介导的神经鞘损伤所必须的，原因可能是该模型是T细胞介导的，而CD24正好对T细胞增殖等功能都有作用。
我在很早就预测到抗新冠病毒的中和抗体在治疗上的重要作用，陆续出来的再生元和礼来的治疗抗体验证了这点，但是这些治疗作用是与疫苗的作用重叠的，目的都是抗病毒。CD24涉及的治疗是瞄准的免疫系统，希望抑制它的过度活化，与类固醇激素相似，但是更特异些。这真是个出人意料的靶点，因为CD24的表达谱带太广泛了，在骨髓源性或非骨髓源的细胞中都拥有广泛的表达，包括B、T、中性粒、嗜酸、巨噬和树突状细胞，以及神经、皮肤、上皮和内皮细胞。
这里面总有一个平衡要掌控，正的或反的结果都有可能出现，治疗新冠炎症所期望的则是利用的CD24抑制免疫的功能。正是因为CD24拥有如此多样的功能，使用它导致的潜在副作用是不容忽视的，CD24还与细胞凋亡有关。我不相信现在说的完全没有副作用的宣传，还是必须通过严格的三期临床试验。写于2021年02月14日
陈薇是一个让人难以想象的脸皮极其厚的中国抗疫人物。以她欠佳的学术水准，居然能够站在中国抗疫的最前线，并做出关键性的决定，这实在令人匪夷所思。她在选择腺病毒载体时，本应挑选在中国人群中感染率较低与既往免疫反应较少的亚型，但她却偏偏选择了大量中国人已经感染过的 Ad5 作为载体。随后，她又凭借自己的权力，在媒体上大肆宣传这一路线。
更令人不解的是，她的疫苗在如此早的阶段便获得病毒的关键信息以及国家的强力支持，其中始终存在一个至今无人解释清楚的谜团。她很可能在整场疫情中承担着最为关键的作用，甚至是最具争议的历史罪人，然而她却得到了中国政府的全力背书。对她保持怀疑并非毫无根据，特别是她那神秘的军方背景。
《陈薇在推广自己的疫苗时应该遵循科学精神》
陈薇的腺病毒Ad5疫苗刚获批准有条件的上市使用，她的疫苗总体有效率是65%，在与天朝友好的巴基斯坦和俄罗斯做的，辉瑞疫苗总体有效率是95%。
我一向的观点是，任何新冠疫苗只要能在所在地打，都应该打，因为特异性免疫反应是病毒的克星。
陈薇这次有进步，没有再像国药老总说自己的疫苗100%有效。但是仍然应该公布更加详细的数据，诸如安慰剂组和疫苗组到底多少人感染了新冠，不能仅靠新闻渠道来推广疫苗。
天朝大牌媒体这样报道陈薇疫苗的消息：“2月25日，陈薇团队研发的我国首个腺病毒载体新冠疫苗获批附条件上市，这也是全球第一个进入临床的新冠疫苗”。看见这个新闻时，我下意识地去摸我的左右臂，然后问自己：一个多月前美国人在我的肌肉里打的辉瑞疫苗到底是不是疫苗？陈薇的疫苗是“全球第一个进入临床的新冠疫苗”，我们在美国打的难道是生理盐水？
我现在似乎更有资格评价腺病毒疫苗了，因为很多腺病毒是通过我的导师和同事华大的阿肯森教授发现的CD46受体进入细胞的。以前认为绝大多数腺病毒B血清型是利用的CD46, 最新发表在PNAS的研究发现，腺病毒的D血清型（Ad56和Ad26）也是借助CD46侵入的细胞。
这又回到了另一个议题，那就是人类在知道淋巴细胞或吞噬功能之前，免疫学家不是研究的抗体就是研究的补体。我们现在深知没有补体，人体不能产生抗体，再怎么免疫补体C3缺陷的动物，它们的生发中心都只有一点点大。
可能是因为看到我半年前在文章中指出的事实，陈薇这次的访谈收敛了些。她以前说自己的疫苗可以预防突变病毒，现在只说“也会跟踪疫苗对新出现变异株的有效率”。其实她的疫苗是很不容易应付新冠病毒的突变株的，请看我以前文章的这些段落的说明：
“针对突变株去更新设计新疫苗，mRNA疫苗拥有得天独厚的优势，只需根据突变株重新调整制备mRNA的DNA模板序列就行了。而对于腺病毒疫苗则会麻烦很多，因为即使调整了编码S蛋白的序列，但是接种过腺病毒疫苗的个体已经产生了对腺病毒载体的抗体，会使重新注射失效。这也是为什么腺病毒疫苗多采用一针注射，也为重新设计针对突变株的疫苗带来了挑战”。
“这些观察来自陈薇研究组的论文，超过一半的人因为自身含有腺病毒的原因拥有已经存在的抗Ad5的抗体，这些抗体能够影响腺病毒新冠疫苗的功效，疫苗诱导特异性抗体的强度直接与体内的抗Ad5抗体的滴度呈反向相关。这些已经存在的抗体，显然能与进去的腺病毒迅速形成免疫复合物，还有疫苗注射后机体产生的抗腺病毒载体的抗体，更能增加免疫复合物的产生。在医学上免疫复合物的产生会导致肾脏病等全身性的疾病，为令人相当头痛的临床问题。短期形成的免疫复合物，会导致那些腺病毒疫苗的严重副作用，自身免疫复合物的长期效应则是对重要器官的侵害”。
正是基于这些对预存腺病毒抗体和机体对病毒载体产生抗体的考量，有些专家甚至认为，腺病毒疫苗最好不要打超过二次。
腺病毒感染上呼吸道非常多见，又能自愈，这样导致很多人在注射腺病毒疫苗之前就已经产生了抗它们载体的抗体，那些多见的重复感染所诱导的抗体就等在体内去袭击疫苗。针对特定血清亚型腺病毒的预存抗体越多，该疫苗的效果就会越差，这是我与几十年研究腺病毒的华大病毒学家谈话后得出的结论。
现在牛津、强生和陈薇的疫苗都是腺病毒疫苗，但是从不同载体的选择，我们可以看主帅们的学术水平。牛津疫苗使用的是猩猩腺病毒载体，人体不存在预留抗体的可能；强生腺疫苗Ad26是比较罕见的血清型，预存抗体不多。陈薇的腺病毒Ad5血清型已经广泛存在于天朝民众中。
陈薇不能拿在俄罗斯白人或巴基斯坦的临床试验结果来说明，她的腺病毒Ad5疫苗在故乡中国的应用效果，因为腺病毒的预存抗体在不同国家的分布是不同的。我至今只看到非洲的Ad5预存抗体高过中国的，在沙哈拉沙漠的一些地区拥有90%的Ad5抗体。
可见文后附录的吉林大学在2012年发表的英文文章，作者们认为72%的中国健康人群中已经拥有抗Ad5的预存抗体。Ad5预存抗体在欧洲和美国分别是60%和70%，在非洲和泰国甚至高达98%。这个结果对天朝健康人群预存抗体可能存在低估，我的病毒学家朋友告诉我，天朝的80%以上的人群已经有了抗腺病毒的抗体。真是没有办法，浙大非医学背景的主帅很难理解这点。她在决定上马时恐怕根本沒有看文献，这篇文章就是希望自己的研究能够为以后疫苗的设计提供参考。
所以霍普金斯大学的疫苗专家Anna Durbin教授认为："The Ad5 concerns me just because a lot of people have immunity,"；“I'm not sure what their strategy is ... maybe it won't have 70% efficacy. It might have 40% efficacy, and that's better than nothing, until something else comes along."
(大意：“Ad5引起我担心的原因就是因为很多人都具有免疫力”；“我不知道他们的策略是什么……可能该疫苗不会有70％的有效率。它可能拥有40％的有效率，这总比没有好，除非有其他事情出现”）
在这种情况下，陈薇仍然说自己是“第一方阵，毋庸置疑”？她这次到是没有重复她一年以前说的豪言壮语：“除了胜利，别无选择”。写于2021年03月01日。
川普因为在领导美国抗疫上的失误，没有成功连任总统。拜登上台以后，至少在记者招待会和公共场合都坚持佩戴口罩，也更倾向于听取福奇医生的科学意见。因此，川普在设立国家紧急资金推动疫苗的研发计划确实拥有功劳，而让美国最终走出疫情的是拜登总统。
当时美国是多路途径同时上阵，不仅仅是 mRNA 疫苗，美国还有几家公司开发了腺病毒载体疫苗。但在选择腺病毒载体亚型时，他们都会尽量避开在人群中已有高感染率和预存抗体较多的病毒亚型，这是设计时的基本考量。
这样对比起来，陈薇的做法是不是非常要命？她没有避开预存抗体的问题，我实在不明白当时她是怎么想的。过去我不敢相信，现在再次核查后仍然难以置信：她确实使用的是 Ad5——这种在中国 70% 以上人群体内都已有抗体的亚型。当时居然没有国内专家公开指出这个重大失误，令人匪夷所思。
《美国疫情呈断崖式下降后有所回升》
我今天在上班的路上，听了白宫关于疫情的说明会。这是拜登当选总统后我首次听官方通报，一改川普以前的现场记者会的做法，他喜欢自己当硬汉，会上从不戴口罩。
这次完全是Zoom会议，社区隔离，总统顾问Andy Slavitt做简要说明，主要是讲白宫在周旋Merck和强生协作制造疫苗的努力。CDC新任主任Rochelle Walensky和美国防御组长辛苦的托尼做完陈述后回答记者的问题，整个过程拜登沒有出席。这个形式的变化是对的，本来就应该回到专家治国的美国传统。
Rochelle Walensky是我们圣路易斯华大的本科校友，她在报告中说，美国经历病例急骤下降后，现在出现了下降趋势的停止，甚至还有上扬的趋势。最近七天的平均病例数增加了3.5%，从以前的63,760增加到66,010, 虽然比最高的七天平均病例数的249,303降低了很多，那是今年1月11日达到的。这七天的平均死亡人数也增加了2.2%，大约是每天死亡2000人。
作为拥有霍普金斯医学院MD的犹太医生Walensky说，这种情况多为突变株出现的后果。她后来在NPR接受采访时称，她上任后对新冠病毒的侦查数量增加了几倍，我理解的是大面积的病毒基因组测序，为希望找到病毒突变株的努力。前段时间我们还在讨论，美国作为基因测序的世界领袖，在测序新冠病毒的数量上严重滞后，测得少就难以发现突变株，Wallensky的上任令这个状况改观。Wallensky认为未来的三个月将会是关键，不管是否拥有禁令，都需要戴口罩，还应该注意社交距离。
轮到托尼回答问题时，他重点谈及不同的突变株，为了描述方便我仅以地名命名，希望世界各地的读者不要政治敏感。英国突变株似乎问题不大，虽然增加感染性和死亡率，但是现在疫苗对它都有很好的保护性。南非株的挑战是它能使有些疫苗的功效达到中度到重度地降低，也能降低单克隆抗体的中和力度。巴西株会使抗体和疫苗效力降低。加州株可能增加传染率和死亡率，对疫苗影响不详。纽约株使自然或疫苗诱导的抗体中和能力降低。
托尼称美国现在的策略是：完成首剂和第二剂量的注射；再打加强剂量；突变株特异性疫苗；新冠全覆盖疫苗，这条应该是托尼的梦想或属于科幻的范畴，病毒突变的目的就是为了逃避疫苗免疫。
从托尼展现的辉瑞疫苗抗体图表看，注射第二剂量也就是28天后的中和抗体滴度（GMT) 比首剂21天后的滴度，增加了惊人的几十倍，目测是600/20=30倍。所谓滴度就是对倍稀释血清或抗体直到它们失去中和病毒的能力为止，然后取那个消失的稀释度再算出GMT。这就是为什么需要打加强针，腺病毒疫苗在这方面存在明显的缺陷，因为抗载体的免疫性。
托尼的解释是，即使病毒突变株使疫苗的有效力降低5-6倍，因为高质量的疫苗拥有如此高的抗体滴度，你仍然能够得到很好的保护。这个结论已经被纽约的研究组所证实，在两位华裔为共同第一作者（P Wang和DD Ho)的论文影印本，他们发现了突变株能降低中和效力五倍，但是疫苗仍然具有保护力。
最后问题集中在德州州长最近取消口罩令和让经济全开对疫情的影响，这是CDC主任和拜登总统都坚决反对的。但是沒有办法，美国存在联邦和州分治的政府结构，拜登只能规定所有联邦管辖的区域必须戴口罩。不仅仅是德州，12个保守的州都跟进德州的新政，至少保守的密苏里州长还沒有表态，但是圣路易斯餐馆已经是天天宾朋满座了。再优良的疫苗也阻挡不住愚蠢的政客，只有希望民众能自我约束了。
现在疫苗的好消息不断，但是也有坏消息。世界疫苗巨头美国默克公司就在使用VSV (牛的胃炎病毒）制备新冠疫苗时，遭遇从市场竞争中出局的惨败。全球最近25年以来制备的七个对新兴感染病原的疫苗，四个出自Merck之手，以此可见默克之实力。
美国总统拜登今天宣布，默克公司将会帮助强生制备腺病毒疫苗。这个协议的达成意味着在某种程度上默克员工，甚至会做包括加样等最基本步骤的工艺。两个以前的殊死竞争对手，在美国政府的协调下，将会形成联盟。这只在二战期间才看到过，美国又找回了当年的团结精神。
默克将会腾出两个厂房为强生疫苗做最后的分装，这些专业帮助可能会使强生的产能加倍。拜登甚至动用了美国战争制造法案，为默克提供疫苗生产所需的设备和材料。
德国BioNtech公司为了提高mRNA疫苗的产能，也将类似的后期疫苗制备工作，在欧洲让Sanofi和Novartis分担。法国和瑞士制药公司富有协作精神，为了全球控制新冠努力。
必须指出，强生疫苗存在不太尽人意的有效率，比辉瑞和Moderna的mRNA疫苗低30个百分点。这是一个鸿沟，也显示出腺病毒疫苗的不足。
强生打着一针剂疫苗的宣传，但是他们心里是明白的，一针的效果比较弱。他们已经在做二针的临床试验，将会是相隔二个月打，但是完成此项试验至少会是五月份以后了。正如我以前说过的，腺病毒多次注射存在抗体的排斥问题，所以强生疫苗的二次注射可以考虑，再多就不好了。
拜登才是成功的交易手，拜登介入的原因是强生的产能出现了延迟。拜登己经超过了他所承诺的上任一百天免疫一亿美国人的目标，至三月底美国是以每周注射一千六百万剂量的速度向前推进。拜登今天又定下在五月底，将会完成免疫所有美国成年人的目标。总统先生，工作做得不错！
最近的一天，阿肯森教授十分得意地来找我，称即将上市的强生疫苗是使用的他发现的膜蛋白CD46进入细胞的。这篇PNAS文章证明，强生Ad26腺病毒是通过CD46受体进入细胞的，在细胞内合成作为抗原的S蛋白质。以前认为绝大多数腺病毒B血清型是利用的CD46, 最新发表在PNAS的研究发现，腺病毒的D血清型（Ad56和Ad26）也是借助CD46侵入的细胞。
他们还观察到，使用可溶性的CD46能够阻止腺病毒与细胞的结合，也就是机体内的CD46含量可以影响疫苗的效果，因为也有部分CD46从膜上脱落成为溶液状态。我们也讨论了重复注射会导致疫苗失效的可能，因为机体对病毒载体的抗体会是个很大的挑战。
实际上，早在2005年，同一个小组就发现CD46是绝大多数腺病毒的受体。我对阿肯森说：“如果新冠病毒使用CD46作为受体，you will be famous”, 他接着说：“那WashU 更杰出了”。
我们都知道CD46是病原体的吸铁石，最为著名的例子是CD46被发现为麻疹病毒的受体。当时那篇Cell文章，阿肯森帮了很多忙，从想法、质粒到抗体，但是他不愿意署名。
这个阿肯森在80年代中叶发现的膜蛋白拥有广泛的功能，它存在于精子的内膜中，致使阿肯森的精子照片被发表在著名杂志的封面上。在二十年前，两位女博士生曾经同时在实验室做报告，一位做CD46在淋病球菌中的膜表达，一位做CD46在精子功能的作用。阿肯森调侃到：“今天怎么这么凑巧，全是这么有趣的话题！”。
可读我以前博文谈及的CD46:
“这说来话长，CD46的蛋白质和基因都是华盛顿大学阿肯森教授的研究组发现的，那是几十年前的事，当时是发现免疫膜蛋白或受体的年代。他隔壁的一位聪明绝顶的教授Paul Levine（莱文）领导着一个规模不大的实验室，Levine和他的香港学生（早已是新加坡教授）发现游离蛋白如何吸附在细胞上的分子机制，莱文能够提供几乎无限量的纯化的补体和它的裂解产物，莱文吹牛说那些免费礼物应该价值百万美元，他太聪明现在早已不干科学也衣食无忧了。莱文无偿提供补体蛋白给阿肯森，让后者实验室的受训临床医生寇尔（他后来不能忍受哈佛野蛮竞争放弃科学生涯而做了全职医生）掛在层析柱子上，然后把白细胞弄粹后过层析柱，洗脱出蛋白质后走电泳，像钓鱼一样找新受体。电泳结果表明同位素标记的蛋白有好几条带（见插图，原始文章于1985年发表在PNAS上)，上面的几条带分别是刚由霍普金斯组发现的CR1等分子，这些蛋白质的发现是他们在先，但是圣路易斯组加入竞争后克隆了CR1基因的部分片段，板回一城。现在就有个教科书很少会提及的史料供年轻人学习，就是电泳图下面的那些混融的停留在Mr. 45-70的电泳蛋白质条带。很可能是抗体的非特异性染色，但是阿肯森却发现那是一个新蛋白，并且把它命名为MCP, 后来成为CD46，分子量不同是因为基因在转录过程中外显子连接的不同造成的。
众多的病毒和细菌利用CD46为受体来滥用CD46，CD46成为病菌的磁铁石，也与小血管疾病HUS的发病机理相关。这里面有深刻的哲学含义，病毒，细菌和肿瘤细胞在面对强大免疫系统打击时，它们有效地将人体的免疫调节分子据为己有，这样才能存活下来。这就是所谓的免疫逃避机制，著名的CRISPR/Cas9基因编辑程序就是其中一例，来源于细菌的免疫系统。阿肯森有次在报告中途，望着幻灯图上的CD46分子停留片刻说：“这个分子在我心里特别的地方”，这次给Bin Liu的通讯里他再次写道：“CD46 is near and dear to our hearts"，感情之深可与作曲家对自己的交响曲的喜爱相比”
“讲点阿肯森实验室的好玩的故事，以前阿肯森和研究生Rebecca共同写了篇论文，美国基本上所有论文必须研究生先写，然后导师改。在这过程进行时，Rebecca觉得形势不对，她就把每稿都放在桌子边的地上。阿肯森不断改，Rebecca把所有版本收集，待文章接受的那天，那些手稿的纸张可以从地上几乎达到桌面这么高。他们发过一篇J. Clin. Invest的封面文章，探讨CD46分子在精子中的生理与病理功能，就是这次演讲的幻灯之一。文章被接受后JCI提供封面的机会，几个精子就担任了此重任。阿肯森在会上半开玩笑说：上面几个是年轻人的，我的精子是横着的这个，他的那个确实有点无精打采。
现在谁也不知道上帝为什么把一个补体蛋白安排在精子的内膜中，有次阿肯森在会上摸脑袋说实在对此不懂，并且老鼠和人的CD46在精子中的结构还不同，直到一位资深女科学家说：“约翰，你没看过大鼠交配？那么脏，当然需要补体的保护分子了！“，阿肯森说：“我在农村长大，还真没看见过那场景！””。写于2021年03月04日。
