在 2020 年 11 月初，传来一个振奋人心的消息：辉瑞疫苗的临床试验显示出极高的有效性。在四万人的试验中，只有 94 人感染。在当时全球仍笼罩在新冠恐惧之中的背景下，这无疑是一条激动人心的新闻。辉瑞总裁在宣布结果时甚至眼含热泪，这个时刻确实标志着扭转新冠疫情的一个关键转折点。
当然，关于副作用的讨论当时就已经出现。最早观察到的主要是与纳米脂质包裹物相关的过敏反应，整体来看似乎仍在可承受范围内。后来随着疫苗的大规模施打，又逐渐暴露出一些其他副作用，我们接下来也都会进一步讨论。
人类战胜大流行只有群体免疫一条路可以走，要么是通过自然感染，或者是通过有效的疫苗达到免疫力，美国是两者都有。比较遗憾的是，因为中国的科技落后，中国民众的绝大多数人是通过的自然感染获得的群体免疫。
《辉瑞和德国公司疫苗的好效果超出想像》
美国制药巨头Pfizer（辉瑞）与德国生物制药公司BioNTech今天公布，他们联合研发的新冠疫苗的临床试验的良好结果超出预期。辉瑞希腊犹太裔总裁使用重口音说出这个消息时含着眼泪，他认为这是“科学和人类文明的伟大的一天“。普遍疫苗拥有50-70%的有效率就不错了，现在辉瑞疫苗的有效率是90%。
虽然我一直推崇美国的mRNA疫苗，它们代表着最为先进的免疫学成就，但是这个从四万多人的临床试验中94位感染的结果，确实比我想像的还要好。他们的情况大致是这样的，共有44,000人参加临床三期试验，将他们分成安慰剂组和疫苗组各一半。现在沒有揭盲，我们不能知道确实的数据。但是从这94感染的人看，应该绝大多数或90%来自安慰剂的组，以此证明疫苗确实有效。根据相应的临床试验的道德标准，等到参与试验的被感染的数字增加到164或特定数字时，该临床试验必须停止。因为不能对安慰剂的人群不管，他们确实已经做出了牺牲。
辉瑞疫苗的副作用还奇低，因为只是注射的包了一层纳米材料的mRNA。但是我们也不能把话说满，我们科的实验表明，纳米材料进入机体是能迅速活化补体的，或许对肌肉注射的担心要小些，纳米能否诱发抗体很难说。mRNA疫苗的最大挑战是运输链，因为核酸不稳定甚至需要负70度保存，川普总统说会动用军队来运输。
我们不知道辉瑞疫苗刺激的抗体能存在多长时间，但是它已经刺激产生了免疫的预警状态，可见我以前的解释：“这里还要强调一点，我们说的群体免疫的概念是指机体能够制备保护性的中和抗体，这是因为免疫系统产生了记忆性的B淋巴细胞，能够在很快的时间内产生高效的抗体，这些抗体是针对机体以前见过的病原微生物的。一点不假，免疫系统与神经系统相似，都拥有记忆功能，并且它们的记忆功能的机理都不清楚。T淋巴细胞，甚至可能NK细胞，也有记忆功能，那是比较高深的免疫学问题。在这里顺带说一下，抗体是德国和日本科学家共同发现的”。
疫苗的概念和实践最早来自我们中国，这是全球公认的，而英国医生Jenner首次将疫苗成功应用到预防天花。在疫苗领域贡献最大的是法国科学家巴斯德，他提出过系统的理论（虽然很多是错的）去指导疫苗接种实践并且获得过巨大的成功，当然他在当时也受到德国新秀的挑战。这次辉瑞疫苗的成功来源于德国的技术，这个更让人放心，德国仍然是世界免疫学强国，他们的Rajewsky仍然是美国之外的最为杰出的B细胞专家。
这里我们拥有那么一点愿望，希望美国和德国政府也能将此疫苗免费供给世界上贫穷的国家，因为任何国家的新冠流行都会是对全球的威胁。写于2020年11月09日。
新冠流行的时候，各路人马全部出动，甚至连经济学家也开始凑热闹。这些曲线或者研究结果来自 MIT，这是MIT经济学教授在普林斯顿演讲时的主要观点：新冠的出现具有明显的季节性。在每年的五至八月份，由于紫外线照射增多，新冠传播会出现一个下降期，曲线在中间形成一个相对平缓的低平线；而随着冬天来临，传播又出现明显的升高。当然他比较的主要是发达国家，包括北欧、美国和欧洲国家。
这种现象确实存在，但用什么科学机理来解释，现在并不完全清楚。单纯用紫外线解释并不够，虽然紫外线对病毒具有明显的杀伤作用，这是有实验结果支持的，但是我们知道病毒是细胞内寄生物，一旦进入人体细胞，紫外线就无能为力了。紫外线的作用更多是在病毒还处于体外和随飞沫传播的阶段，可以在环境中杀死它。
此外，这位经济学家还展示了美国在疫情管理和疫情控制上的失败，因为美国的疫情曲线呈现“洪湖水，浪打浪”的形态：出现了几个峰，先升后降，然后又反弹，呈现出多次波动。这说明人为干预肯定有作用，但像中国那样强度的人为封控，在某些情况下也可能带来反效果。
《缺乏紫外线的隆冬是新冠病毒的温床》
在美国大学做教授的朋友将此图放入朋友圈，并且发问：“看出来哪个是美国了吗？”。我说：“洪湖水浪打浪的那个”，言下之意是波峰比较多的。北京做艺术的朋友明白我的意思，她说：“真是洪湖水浪打浪，一浪更比一浪猛！做好防护，多保重！”。
这是MIT教授，诺贝尔经济学奖得主Bengt Holmström，前天在普林斯顿大学的演讲。经济学家也关心新冠，从社会学与经济学的角度，涉及公共政策的取舍，挺有意思。朋友后来将视频连接也给了我，我今天看和听了大半部，每天上班路上有这些听也是一种享受。
Bengt Holmström的这个曲线，直指美国作为一个国家在新冠控制措施方面的失败，让第二个高峰的出现。Y轴的量化没有可比性，为每10万人口的病例数。全球西方国家都在夏天出现极其平坦的线条，也就是托尼重复说的拉平曲线。即使与美国同属北美和移民世界的加拿大也与欧洲七国的曲线相似，他们只出现了两个峰，但是美国出现了第三个峰。
美国的第三个峰的时间相当于欧洲的第二个峰，并且专家预测这个冬天的峰才刚刚开始，恐怕会超过以前的峰，美国这峰的上升坡度没有欧洲各国的第二峰那么猛。对于美国来说，庆幸的是第三个峰的增高，没有伴随死亡率的增加。美国死亡率的最近曲线为平坦状，甚至出现了下降的趋势。
这个研究的核心结论是新冠感染呈现季节性，冬天相当严重，夏天则明显缓解，散漫的美国除外，美国如何有平线的日子也是高原中的平湖。他们认为，这些变化的原因是因为紫外线也是这样随季节变化的。紫外线辐射强的5-8月份新冠人数也下降，他们着重从法国的数据得出了这个结论。如果将这个观察放到南半球的南非或澳大利亚，他们的季节和紫外线照射刚好与我们北半球相反，他们的新冠病例的峰值则是出现在6-8月份，他们那时的紫外线也处于低谷。
这些仅是两组数据存在的简单的相关性，不能当成直接的因果关系，虽然他们也引用了中国的紫外线实验。中国科学家发现，使用紫外线处理房间5-10分钟后，可以完全杀死新冠病毒。但是这位教授和他的合作者还应该考虑病毒在不同温度或湿度的存活度等自然因素，以及冬天户内活动的增加以及节假期间集会多等社会因素。紫外线只能杀死室外病毒，紫外线的穿透性如何？对室内病毒的作用应该甚微。
另外，他们也分析了控制社交距离等公共政策对新冠疫情的影响。他们的曲线发现，可以将瑞典作为一个实验的阳性对照，瑞典没有禁公共汽车和餐饮业，造成其感染人数明显高于其他国家。
从美国曲线看，美国的感染人数处于第三波的爬坡阶段，但是死亡人数没有出现第三波，呈现稳定甚至走下坡路的趋势。这说明对新冠的临床管理和治疗更先进了，或者病毒的毒性降低了。也可以这样理解：美国的第一波是老年人成批地死；第二波为开放工作后，相对壮年人死得少；第三波则可能与开学相关，年轻学生基本不死。
昨天美国的新增新冠人数为创纪录的8.5万多，这是需要令人警惕的消息。我们现在似乎都疲了，有位华大教授说：“这么多人，说死就死了！”。美国感染总人数已经早己过八百万，死亡人数更是超过22万。
活着就有希望，等待疫苗和更先进的治疗手段的到来，现在美国生物医学界都在努力。对于生活在北半球的我们，希望我们在度过这个隆冬的时候，别忘了出去多晒太阳。
这个最后的曲线含有实施群体免疫后的瑞典的情况，现分享我和瑞典华裔退休医生在我的一篇文学城博文后的对话。我仅替他或她分了一下段落，原始留言沒分段：
瑞典退体华裔医生：“感谢博主合理的分析和评论。 只是对现在英美抗疫完败归于“英美人不怕死”有些异议。瑞典从抗疫开始一直是采取众所周知的"light touch"方法。学校照开，公车照跑，饭店酒吧照营业，没人戴口罩。至今为止的结果是死亡率（每百万人）比邻国芬兰丹麦挪威高5-10倍，世界名列前茅。当初的设想是为避免经济的崩溃，也就是多死一些老年人来保住经济。但是结果到目前为止，所有的经济数据在欧洲仅比意大利西班牙好一些，和北欧邻国没有差异。 有点“损了夫人又折兵”的样子。
“我是个退休医生，据公开报道及医生同事朋友的消息，政府和医疗并非不想用激烈的措施来对抗病毒，如“封锁”和“严格隔离”，但是到处是阻力。从社会制度，公众理念到国家财力都使其为不可能。也就是说阻力大到政府和有识之士只能“望难兴叹”。不要说封城连封一家都不可以，得病后的隔离全凭“自觉”。养老院死30%以上的好几家。瑞典的这个“社会主义”制度对社会的公平公正贫富平均民主自由即使在西方国家中都很突出，但是这个制度对付疫情这是已经能做的最好的结果了，感谢民众的较高的素质，高的居住和生活水平医疗水平（几乎没有三代住在同一个屋顶之下的，全民免费高水平的医疗水平等等）。实在不是民众不怕死而是从上到下的“无能为力”。政府是一个执政联盟运作，四年一届，根本没有可能从制度面做出大的改革以致能够更有效的对抗疫情。
对抗瘟疫传染病的原始措施是西方医学积累起来的经验，后传到全世界。中国只是照本抄课，这次却早早的就控制住了新冠肺炎。而“传染病医学”的发源地西方却对新冠肺炎一筹莫展，到目前已经付出了几十万的生命的代价外加数个总统总理染病。瑞典的宗教文化和英美同属“新教圈”，对抗疫情的表现会有一定的相同，借博主宝地做一些介绍。
最后要说的是有人看到瑞典的这次“第二波”疫情中至今数字呈现不错，但是千万打住“照抄”的念头。你没有瑞典的本钱这样做了会死的非常难看”。
我的回答：“多谢精彩留言，我去过你们漂亮的瑞典两次，即使管理优良的瑞典实施放开群体免疫后情况都这么不好，何况美国这种混杂的国家如果现在完全放开更是不可想像。我在对把英国误认为实施群体免疫时，曾经呼吁不应该全盘否定群体免疫，但是现在认为即使对年轻人也不能完全放开。”写于2020年10月25日
新冠大流行期间，民间几乎全民都成了“半个免疫学家”，所以向我询问免疫学问题的人络绎不绝。这篇文章的写作背景是中国大使馆在疫情期间出台了一项新规定：在登机前必须同时提供两项阴性结果——核酸阴性和 IgM 阴性。也就是说，不仅PCR 要是阴性证明无病毒，IgM 抗体也必须是阴性，中国在新冠输入上采取了极其严格的控制措施。
这里涉及到一个最基本的免疫学问题：免疫球蛋白的种类和意义。免疫球蛋白有多种类型，比如 IgG、IgM、分布在肠道里的 IgA，以及过敏反应中可引发肥大细胞释放介质的 IgE 等。它们都是抗体，但在免疫学上属于不同的类别，分别承担不同的功能。
我以前讲过，抗体与抗原结合的强弱，是会经历一个“成熟”过程的。刚开始产生的抗体主要是 IgM，它的亲和力较低。结构上也很有趣，因为它拥有五个Ig单元，这样五个Fc端能够非常高效地激活补体。所以在感染早期，IgM 的设计是以量取胜和以补体杀伤为主，尽可能在第一时间把补体系统调动起来，以歼灭入侵的病原微生物。
IgM的“五个单元”指的是 IgM 作为抗体时呈五聚体结构，由 5 个完整的 Ig单体聚合而成。每个单体本身就是一对重链加上一对轻链组成的“Y 字形”抗体。五个这样的“Y”组合在一起，就是 IgM 的五聚体。所以IgM拥有很强的补体活化能力，相比之下IgG则只有一个单体，IgG亚型的活化补体的能力则各异。
但随着感染进入 7–12 天以后，IgM 会被 IgG 所取代。这个转换是通过免疫球蛋白重链的识别抗原不变的转换机制实现的——IgM 的重链被置换成IgG 的重链。IgG 亲和力更高，对抗原的结合更稳定和杀伤能力也更好。这就是抗体“亲和成熟”的核心原理：从粗糙但高效激活innate免疫的 IgM，逐步转换成精准和强有力的 IgG。
中国使馆之所以要求 IgM 阴性，其逻辑也很简单：IgM 阳性通常意味着刚感染不久，属于从新鲜感染的恢复期。为了确保输入病例的风险降到最低，他们不希望入境者处于感染早期。当时要上飞机回中国，不但核酸需要是阴性，连 IgM 都必须是阴性，才算“万无一失”。他们害怕病毒死灰复燃，其实这种可能性基本不存在，他们属于不懂科学的瞎折腾。
《为什么要IgM抗体阴性才能登机回国？》
最近中国驻各国领事馆，要求所有赴华人员必须提供两天内的核酸和IgM的双阴性结果才能登机。如果你从第三国转机飞中国，还需要再重新测试一次。这个罕见严格政策的目的很明确，要把新冠挡在国门外。与此同时，这样政策的科普效应真是不错 ，可以让IgM的概念深入人心。
但是对于普通大众，面对核酸和IgM等医学术语还是很困惑。即使相当的高级知识分子都问我：IgM不是抗体吗？有了抗体证明你拥有免疫力，为什么还需要IgM抗体为阴性？原来确实有免疫学家在替天朝政府当参谋，因为IgM代表着你刚被病毒感染，病毒有可能还没有被免疫系统完全歼灭掉。请看我以前的解释：“因为涉及免疫球蛋白重链的置换和生发中心反应，IgG抗体比IgM抗体出现的晚，IgG至少需要10-14天才能出现，然后持续存在甚至几月。IgM在5-7天后出现，然后迅速消失”。
如果你没有不能产生抗体的免疫缺陷症，测出病毒和特异性IgM抗体都有相应的时间窗口，他们有时还会重叠。我们可以这样说，你同时拥有IgG抗体和新冠病毒的可能性不高，因为病毒通常在14天就被机体清除了。而你同时拥有病毒和IgM抗体的可能性高很多。所以天朝政府的免疫学顾问是想达到双保险，以彻底防止核酸和抗体检测的假阴性。
顺便讲点免疫学常识：作为早期产生的抗体，IgM拥有超强的激活补体的能力，机体是全方位地调动资源去迎战入侵的敌人。
我曾经讨论过川普体内的IgG抗体意味着什么？当时我看见白宫医生Sean Conley关于川普的感染通报：
“Of note today, the President’s labs demonstrated detectable levels of SARS-Cov-2 IgG antibodies from labs drawn Monday, October 5th; initial IgG levels drawn late Thursday were undetectable,” the memo read.
我当时在古董社区的林荫大道停下来，写下这段文字放群里：
“总统10月5日抽血已经测出IgG抗体，但是10月1日抽血没有测到IgG抗体。因为涉及免疫球蛋白重链的置换和生发中心反应，IgG抗体比IgM抗体出现的晚，IgG至少需要10-14天才能出现，然后持续存在甚至几月，这对川普是个好消息，证明他拥有相当好的免疫功能。IgM在5-7天后出现，然后迅速消失。以此推算，川普大概是9/25日之前就感染了新冠病毒，而大法官在白宫的任命日（9/26）比这晚。总统的感染源存疑，不大可能来自大法官的任命仪式，当时他们好多人不戴口罩而感染，但是总统在10月初用激素时也不算太早”。
我没有任何阴谋论，纯粹解释data。有些人的表现是无视事实，然后开始编阴谋论，碰见事实都不回头。这是天朝人与洋人非常不同的地方，美国人见到事实是会改变观点的，天朝人会继续阴谋论。如果白宫医生的报告属实，初步推断川普是在10/2-10/5之前的至少10天感染的，因为他10/1日的IgG抗体是阴性的。当然这个10天也不绝对，只是我亲手做产生高亲和力IgG抗体所必须的Germinal centers时，很少在9天或更早见到它们。
同济英国校友率先提到川普自己产生的和外界输入的抗体的问题，非常具有穿透力。我当时的考虑是：“这个他们做Lab Medicine的人，应该考虑过了，只要选择不同的区域就可以区分出，他们出的报告很显然是说病毒诱导的IgG。况且Regeneron使用的基因工程修佈过的IgG”。
现在对此事的不同解读都有，也有职业病毒学家认为临床上应该能区分体内产生和外源性的抗体。更具挑战意义的是Regeneron公司发表的声明，认为总统在10月5日检测到的IgG抗体很大可能是他们公司的治疗单抗，他们认为大多数测试方法无从区别川普自己产生的抗体和药用抗体。我们知道IgG在血中的半衰期为23天，这就是为什么抗体药远胜于小分子药的原因，小分子始终存在多次给药的问题。所以总统接受的Regeneron的8g单抗会在血中存在很长的时间, 而临床检测可以很容易测出ng级别的抗体。总统在10/1测定的IgG为阴性，当时应该也没有使用Regeneron的抗体，所以更支持Regeneron的声明。
但是白宫医生认为是总统自己产生的抗体。我只能说，现在我们不能下结论，所以我写道: “Not conclusive unless Dr. Conley releases more information”（我们不能下结论，除非白宫医生公布更多的信息)。白宫的DO医生，懂得不多，我们可以原谅他，但是总统的生命在他手上。
顺带谈点戴口罩的事，这可能是对托尼批评最多的事情，他沒有尽快呼吁全民戴口罩。他前段时间在访谈时已经解释了，他认为不动员全民戴口罩是在疫情初期必须做的事情，因为美国初期防护物资严重不足，口罩等必须品应该留给医护人员优先使用。他当时的担心是聪明的，避免了美国出现武汉那样挤允医院的灾难发生。
我长期说过美国新冠流行主要是美国的文化和国体造成的，这是从我以前对美国疫情的预测错误和了解美国人的行为后做出的判断。这也是我很少在疫情决策上赞扬和批评总统的原因，因为他根本无力改变美国的文化和联邦与州分治的权力结构，川普在疫情控制上还是蛮努力的。但是他的演员特性确实为国家带了很多不好的头，起到坏榜样的作用，但是又有多少美国人听川普总统的呢？写于2020年10月31日。
在德国旅行过几次之后，我们会很明显地发现，德国最主要的少数族群就是土耳其人，这是在德国还没有出现大规模难民涌入之前。土耳其裔在德国社会中通常从事体力劳动的工作，为二战后德国劳动力极度短缺时引进外国人的结果。
随着叙利亚难民潮以及北非移民的涌入，德国的族群结构已经发生了天翻地覆的变化。我们在德国开会时也时常看到不少土耳其裔医生，而这次与辉瑞合作生产mRNA疫苗的BioNTech公司的两位创始人夫妇，正是土耳其裔美国医生科学家。
Sahin 本人并不是出生在德国，而是在很小时随父母去的德国；他的妻子则是出生在德国的土耳其裔医生。Sahin 受过非常扎实的医学和免疫学训练，毕业的科隆大学医学院本身就在免疫学领域非常强，由 Rajewsky 主导的免疫学系在欧洲和世界享有盛名。此后Sahin又到瑞士，在免疫学诺贝尔奖得主Rolf Zinkernagel门下做博士后，可以说Sahin是一位非常称职和值得信赖的医生科学家。
他们的第一家公司后来卖给了日本，而 BioNTech在武汉的新冠病毒基因序列公布之后，就迅速转向 mRNA 疫苗的研发，最终取得巨大成功。他们的故事在某种程度上改变了一些德国人对移民的看法，也有助于德国采用更加开放的移民政策。
这篇文章里还提到，在美国的大型药企里，有些欧洲裔科学家和医学家取得了相当的成功。例如辉瑞的 CEO 是希腊人，该公司负责疫苗业务的高管是德国女性。他们作为欧洲白人，在某种程度上在美国的大公司里确实拥有一些优势，但是也有在美国混不出来的来自德国、法国或荷兰的科学家。
《美国辉瑞新冠疫苗的内核是德国制造》
德国土耳其移民后代Ugur Sahin和他太太Özlem Türeci
在我们继续谈论辉瑞新冠疫苗之前，应该给中国科学家石正丽所领导的团队功劳，她们的Nature文章在世界上首次清楚地证明新冠病毒能够刺激机体产生抗体。她们还观察到机体产生IgM和IgG的时间差，在新冠感染的原发阶段就准确用实验测出新冠所诱发的免疫反应，为后续所有疫苗的制备铺平了道路。现在无论是中国专家拍胸脯称自己的疫苗特别有效，还是辉瑞疫苗的90%的有效性，都证明了石正丽当时面对一个全新病毒所观察到的免疫反应的正确性。
在辉瑞疫苗的制备上，他们使用的是德国的技术内核，美国辉瑞公司可能是负责临床试验或后期工作，因为德国的小生物技术公司BioNtech没有这方面的资金和资源。从美国小公司Moderna的同种类的mRNA疫苗的临床试验滞后，我们可以看出百年制药公司辉瑞的丰富经验。Moderna有哈佛或MIT的Timothy Springer等著名免疫学家的技术支持，但是他们缺乏制备药物的经验。
这次德国的名不见经传的生物公司令我们刮目相看，我们从来没有看见德国产生过脸书、微软、苹果、谷歌或Genentech等这些改变世界的美国公司，但是他们的BioNtech也不是从天而降的。德国杰出免疫学家K Rajewsky在Cologne很长时间，他为免疫学的风云人物。德国大学的退休制度很严格，他关了科隆实验室后在哈佛呆过几年。他和同为顶级科学家的儿子现在柏林，都开实验室。他一直是世界上做B细胞最好的几个人，90年代在圣路易斯华大讲座时就能挑出生发中的单个细胞去分析基因突变。他也很擅长基因操作技术，大家知道的使用Cre酶切割的conditional knockout technique 就是科大毕业生顾华（Hua Gu)在他实验室做的，顾华后来在哥大当教授，现在加拿大做主任。
BioNtech公司的创办人Ugur Sahin的MD和PhD都是在Cologne拿的，他们的公司所在地Mainz与Cologne很近，都在德国漂亮的黑森林的北边一点。虽然Sahin的领域与Rajewsky很像，但是我查了他们沒有共同署名的论文，所以Sahin似乎不是从Rajewsky实验室出来的，但是Sahin在Cologne时正是Rajewsky的黃金期，多少受到了他的影响。Sahin确实出身于名流，他在瑞士苏黎世大学曾在Rolf Zinkernagel的实验室受训。Rolf Zinkernagel因为发现MHC的限制性获得诺贝尔医学奖，工作是在澳大利亚做的，也有一段传奇的故事。
Ugur Sahin和他太太共同创立了BioNtech, 他们两夫妇都是德国的土耳其少数族裔，Sahin是在4岁时随母亲去投奔在德国福特汽车厂做工的父亲，她妻子则是德国的土耳其裔医生的后代。根据德国校友透露：“据说二口子十几年前就很拼的，结婚登记的当天匆匆忙忙从实验室赶到结婚登记处，办完手续和庆祝后又立即赶回实验室。很晚才要孩子（一个14岁的女儿）。二口子是65年和67年的”。
他们在今年元月份看见中国新冠爆发后，从一篇Lancet的文章预见疫情会席卷全球，他们立即中断所有公司员工的休假，从肿瘤免疫疫苗转向研发新冠疫苗获得成功。关于这个被称为BNT162b1疫苗的研究论文发表在Nature上，从好多个候选品中选择出来的，为编码新冠病毒S蛋白的ACE2受体结合位点的mRNA, 外面包了一层纳米脂质，该疫苗能够刺激机体产生强有力的中和抗体和T细胞反应。
这里还有辉瑞犹太裔总裁与这位德国土耳其移民共同移民经历所带来的互信，Sahin的太太虽然也是土耳其后裔，但是出生在德国。辉瑞总裁这样评价Sahin: “Ugur is a very, very unique individual,”; “He cares only about science. Discussing business is not his cup of tea. He doesn’t like it at all. He’s a scientist and a man of principles. I trust him 100 percent.”。
Sahin夫妇将自己的第一个公司以14亿美元卖给了日本人，现在BioNtech市值210亿美元，二年前很少人知道这个公司，现在他们是德国最富有的人之一。但是他们仍然和青少年女儿住在美因茨的一个小公寓里面，天天骑自行车上下班。Sahin太太的父亲在天主教医院当外科医生，她小时候想长大后当个修女，意外地学了医。两个土耳其人在德国发明了新冠疫苗，这对世界太有意义了，他们是我们所有移民的骄傲。
根据朋友透露，辉瑞的疫苗主管Dr. Kathrin Jansen也是德国人，所以选择与BioNtech (估计N应该是New的意思，德国人的创意）很容易理解，辉瑞与BioNtech在流感疫苗上就有合作。怪不得这Kathrin名字不普通，我查了确定她来自德国，从博后开始在美国发展。美国公司Pfizer的总裁是希腊犹太人，疫苗研发总管或资深副总裁是德国人，全是欧洲普通院校的毕业生，当然欧洲人不在意排名。辉瑞总裁毕业于希腊的Aristotle University of Thessaloniki's Veterinary School, 辉瑞疫苗总管毕业于Phillips Universitaet, Marburg, Germany，全是我没听说的学校，也从来没有读过来自这些欧洲大学的科学论文。辉瑞的研发总监是瑞典人，欧洲人全面入侵美国公司。老中那些哈佛耶鲁的毕业生们应该反思了，恐怕应该从改变自己的行为举止和文化入手，我不相信完全是一幅白人面孔的原因。大家知道我们全美顶尖的圣路易斯华大医学院的华裔占20-25%，再不产生杰出人物，国将不国了。
我的留德博士朋友解释说：“Marburg玛堡大学是德国最古老的大学之一，建于1527，是Martin Luther的朋友Hesse建的。只比我的母校美因茨Mainz大学晚50年。德国有几所超过500年的大学，德国最老的是Charles University，却在捷克，快700岁了”。我知道Marburg和马丁路德曾是马堡大学教授，但是沒有听说那大学叫Phillips。德国大学命名完全不注重品牌，有时名字还插名人的名字，德国诗人海涅的名字在上世纪的60年代插入杜塞尔多夫大学名字中。
辉瑞疫苗的大致情况是这样的，共有44,000人参加临床三期试验，将他们分成安慰剂组和疫苗组各一半。现在沒有揭盲，我们不能知道确实的数据。但是从这94感染的人看，应该绝大多数或90%来自安慰剂的组，以此证明疫苗确实有效。等到参与试验的被感染的数字增加到164时，该临床试验可以宣布有效。这个164人感染是从美国现在的感染率计算出来的，今天得到的消息是他们宣布有效后还会继续观察这些参与试验的人，甚至可能超过两年的时间。
涉及对mRNA疫苗的冷藏运输的担忧，我现在看到的信息是：他们的疫苗可在负70摄氏度，干冰或普通冰箱上分别保存6月，15天或5天。虽然仍然存在运输的挑战，但是没有以前听到的所有情况下必须付70摄氏度那么困难。
我从同济校友的朋友圈看到，美国医学教授更改川普就辉瑞疫苗新闻居功的帖子。Eric Topol还原了真相，改得漂亮。我也经常给学生改英文句子，但是从来沒有把意思完全改反的经历。沒有办法，川普满笔谎言，只有这位Scripps转化医学研究所所长更正了。
还有一点需要澄清，辉瑞新冠疫苗副总裁称疫苗制备没有拿美国政府或任何政府的一分钱，这次美国副总统Pence也涉及吹牛了。美国政府只是承诺如果辉瑞疫苗成功，他们会花费19.5亿美元的定金买1亿份的疫苗供美国人民免费接种,随后还会购买5亿份。但是如果疫苗失败，辉瑞则自负损失，这个数目都是数以亿计的，当然美国政府称对辉瑞提供过注射器等协助。请看熟悉研发内情的科学家朋友这样评价辉瑞的希腊犹太裔总裁：“[强][强][强]这个人很有担当，是他在公司内部首先提出要搞新冠疫苗，当时公司的产能被其它产品都占满了，没有搞疫苗的计划，一切从零开始”
写于2020年11月12日。
文章继续介绍德国土耳其移民社区的形成：二战结束以后，约有四百万土耳其人移居德国，他们最初是作为德国邀请的劳工。许多人并没有在完成工作任务后回国，而是长期留下，逐渐成为德国社会的有机组成部分。在这长期扎根的社区中，也涌现出不少优秀人才，有人成为企业高管，甚至为人类在危机状态下制造出mRNA 疫苗。
尽管这款疫苗常被称为“辉瑞疫苗”，它其实是德国BioNTech公司和辉瑞合作的产物。我一直解释说，这个项目的内核是德国技术，这判断没错。但是我忽略了一个关键点：要实现工业化大生产，不仅仅需要技术，还必须要有规模化产能和极高的安全标准。这两点在很大程度上依靠的是辉瑞，尤其是其位于美国圣路易斯郊外等地的研发与生产部门，他们负责高质量疫苗的制备和大规模生产。
在我文章发表后，我们圣路易斯的辉瑞的生物技术工程师还做了详细对比与分析后留言。正因如此，我在新文中必须作些澄清，辉瑞疫苗在技术上是德国主导，但产能上的很大部分仍是在美国完成的，所以我们可以说是“德国技术，美国制造”。
在商业运作中最关键的一环是资金的投入，在这方面辉瑞起到了主导的作用。我们可以这样说，如果 BioNTech 当初没有与辉瑞合作，美国的 Moderna 或其他公司完全可能迅速崛起，甚至超越和将BioNTech挤出市场。那时的运作模式非常明确：面对大规模资金支持和产业化产能挑战，与美国这只“大腿”合作是非常明智的选择。正是这一决定，使得 BioNTech 的总裁在短时间内成为德国最富有的人之一。
《辉瑞的疫苗仍然是Made in USA 》
在1961年，德国与土耳其政府签署劳工交换协议，使德国能接受来自土耳其农村的劳工。土耳其年轻人陆续背景离乡去劳动力紧缺的德国打工，现在加上他们繁衍的后代达400万人之多, 这对只有八千万人口的德国来说不是一个小数目。德国教授朋友告诉我，德国专找土耳其是有渊源的，因为他们在历史上是盟国。
我在德国旅行时可以明显地感觉到他们的存在，他们是黑头发和小个子的人群，干着相对低廉的工作，就像那些占德国国家足球队大约三分之一的机灵的球员。现在他们的后代可以在德国当医生，最优秀的可以开公司发明可能拯救人类的高效新冠疫苗，与我合作的杜平根大学教授就是土耳其后裔。
BioNtech的总裁在四岁时妈妈带着他从土耳其去的德国，与在那里打工的父亲团聚。这经历与我们家太相似了，我们的儿子也是这样妈妈背着抵达圣路易斯国际机场的，当时他只有两岁，见到我就叫爸爸。当时我还没有车，请求朋友开辆大的美国车去机场接的他们母子俩。
德国主张加大移民的左翼势力，以Sahin教授夫妇的成功重点宣传两点。首先这是与美国公司合作的产物，所以德国应该拥抱全球化。另外这是外国移民在德国成功的鲜明例子，所以德国也要向着一个移民国家的目标迈进。德国在改革之前，他们的移民政策之紧，表现在土耳其劳工在那里生的孩子都不能自动成为德国公民。德国人种也非常混杂，基因谱系研究发现连德国的英雄Hermann的种系都不纯，德国遭遇过来自中东地区的几次外族入侵。其实免疫学的两位开山鼻祖，德国人Paul Ehrlich和在巴黎的俄罗斯人Élie Metchnikoff都是犹太人，全是外国人。德国是一个很神奇的国度，实质意义上的德国的历史很短，我见到的德国人都非常友好，但是德国是我去过的主要欧洲国家中唯一沒有中国城的国家。
美国总统和副总统相继在辉瑞疫苗居功后，辉瑞副总裁在接受采访时称辉瑞不属于川普政府的快速行动计划（Operation Warp Speed，OWS), 并且没有拿过任何政府的一分钱。这个回答引来反弹，辉瑞只好重新出来解释，认为他们作为未来疫苗的供洽商参加了OWS计划，但是仍然没有在研发过程中拿政府的一分钱，美国健康部长称政府也为辉瑞的临床试验提供过运输或注射器之类的帮助。
川普抱怨辉瑞的疫苗好消息在大选后公布是欺负他，我不知道疫苗公布时间是否有政治上的考虑。但是你川普把世界科学界的人都快得罪光了，这疫苗德国人还有部分的发言权，德国首相默克尔对川普十分不满，凭什么放出疫苗的好消息为你助选？不过川普在辩论时称只有几周就可能会有疫苗，这个还是相当准确的；另外纽约州长对辉瑞疫苗的反应也是相当出格。
我们庆幸Pfizer在圣路易斯郊区的Chesterfield基地也投入到了新冠疫苗的研究，那里有不少华裔科学家，这是他们在读了我文章后的留言：
“Pfizer CEO 在两月前就在电视直播采访中说Pfizer拒绝了government funding，因为这样会受到干扰。He has a open check for the project. Government pays 1.9B for the vaccine if successful”。
“好文[ThumbsUp]但是我想补充一点：一个成功的生物药剂需要三点：Efficacy (这来自德国的内核）； Consistent Manufacturing (这是我们辉瑞的硬核，我和群主在的group）；Safety（combination of manufacturing and design). 辉瑞负责的不光是临床试验或后期工作，最重要的是manufacturing. 生物制药一个最大的挑战是scale up and consistently manufacture to meet quality standards. 制药是一个必须集体合作的大的工程，不是任何一个人的功劳。我们在这个疫苗上工作的同事从三月份开始，加班加点辛勤工作，他们每人的分工不一样，但缺了其中的任何一步都会影响进展和成功。他们都是像我们一样的普普通通的人，没有名校的光芒. But only team work can make this happen. 辉瑞疫苗研究和制造可以不夸张的说世界第一，像群主说的我们新一代肺炎疫苗已经审报FDA了，明年二月就会上市，这是一针抗20种细菌。我们提交FDA的文件44000 页，美国FDA历史上最多，耗时10多年，几百人的hard work。对于生物制药，the manufacturing process is a patent. 可见manufacturing 的重要性”。
多谢这些朋友更新我的认知，原来辉瑞也涉及到新冠mRNA疫苗的制造，可以说是Made in USA。我以前觉得辉瑞自己不能生产，BioNtech己在德国Marburg买Novartis工厂扩大生产了，似乎是真正的Made in Germany，美国品牌。我开始以为那nanoparticle的脂质膜是辉瑞加的，读了Nature文章后似乎膜也是BioNtech做的，不知是否正确？辉瑞也有人在文章里。
辉瑞科学家进一步解释：
“辉瑞提供了Phase 3 clinical material for 44000 people. 德国公司提供phase1/2a clinical material for ～ 50 people. 生产几毫升和生产300 L 是完全不一样的工艺。光是最后一步sterile filtration step 都是完全不一样的挑战。年底前辉瑞能提供5千万支疫苗，这些疫苗都是我们Andover site 生产的，made in USA. BioNtech 在德国Marburg买的Novartis工厂，今年5-6 月还在申请EU生产的许可，不知道他们拿到没有。有一个小小的插曲，他们的DNA vector 中试生产的产品不合格，得不到EU批准，会影响他们拿到EU 许可的进程。5月份一天深夜2am, 我们这个site senior VP 收到他们的紧急email，要求提供DNA vector，当天早上8点辉瑞专机降落在Chesterfield airport带走我们site 生产的vector，12 点从纽约出发直飞德国 with all the paper work. 这就是辉瑞的硬核”。
“Pfizer为了这疫苗是拼了，把很多项目都停了或推迟了。所有研究人员，设备和生产都一切以疫苗研发和生产为先。征用了数个自家生产工厂。
Chesterfield site 可以说是倾巢出动。为了尽快运送物料，有一次甚至让公司自己的飞机等在机场，等物料生产好后，连夜直飞德国”。
在这里应该讲点我们圣路易斯地区生物公司的沿革。最先是化学公司孟山都转向生物技术的农业开发，孟山都的野心比较大，将华大医学院药理系主任Phil Needleman聘去做总科学家向制药领域进军。孟山都出击购买了芝加哥的Searle, 后来瑞典公司Pharmacia跟进购买了它们，最后Pfizer决定灭了他们。Pfizer对孟山都的农业和化学部分没有兴趣，只把Chesterfield的制药部分保留。我的犹太老板就是加入的孟山都-Searle的组合，我则始终对工业界没有兴趣，仍然选择留在学术界。
我在瑞典Uppsala开会时，瑞典人气愤地指着一排厂房对我说，那就是我们以前的Pharmacia公司，但是被美国人玩完了，专业人员应该知道他们以生产HPLC闻名。Pharmacia雄心勃勃买Monsanto和Searle，自己却被Pfizer吞了。但是我们St. Louis的Busch和Monsanto都被欧洲公司吃掉了，美国人喝的百威啤酒都变成了外国货，这让土生土长的圣路易斯人情何以堪？2020年11月14日。
