本城看官近老年和已到老年者居多，大家对医药和健康问题非常关心。一个新的药物或新的疗法，或是有害的化合物或药物的副作用，都能牵动大家的心。我随便举个最近的例子 —
川普政府最近宣布，怀孕期间使用泰诺（Tylenol），可能会增加新生儿患自闭症（autism）的风险。这是不是真的呢？不是没有可能性。虽然很多学者认为自闭症跟遗传有关，但不能排除后天（包括胚胎期）接触了某些物质，导致与行为有关的表现型产生变化。
这种说法来自于小肯尼迪领导的卫生部，他很关心自闭症发生率在最近几十年的迅速上升。他过去多年里将其归咎于疫苗的使用，但怀疑成分多，并无确切证据。现在泰诺成了第二个怀疑对象。但进一步调查发现，他们使用的文献是有偏颇的，比如没有设对照组。有对照组的文献，显示两者只有极弱的相关或零相关。
特别重要的一点是，相关关系不意味着因果关系。我举个例子：多年数据显示，某州夏天冰淇淋的销量与山火的发生次数有很强的正相关。难道是冰淇淋导致了山火？当然不是的，这里有一个中间变量 — 气温。看官多是PhD，我不用多解释了。同理，孕妇吃泰诺干什么？一定是因为健康原因，比如感冒发烧、炎症、各种因素导致的疼痛等。因此，即使发现了服用泰诺与自闭症之间有相关，很可能不是因果关系（就好比冰淇淋并不导致山火）。事情要搞清楚，必须经过严格控制的实验，光算相关系数是不够的。
这是一个科学问题，不是靠白宫来宣布的。老川来个新闻发布会，告诉孕妇服用泰诺 "is no good" ，只有迫不得已、“only in cases of extreme fever”才可以考虑，这不是科学态度。“extreme fever”本身，对孕妇和胎儿就很有害。川总统应该明白，诺贝尔医学奖并不比诺贝尔和平奖好拿。另外，他正在施压药厂降低药价，对他的努力我很赞赏。但即使把一个15刀的药降为1刀，降价幅度也不是像他说的那样 1500%，而是93%。
好，现在介绍一下新药研发的过程。为简单起见，这里只谈分子量小于1000的小分子药物的研发。近年来兴起的大分子药（biologics，比如单克隆抗体、蛋白质或多肽制剂等）的研发程序与之稍有不同，这里先不谈。
药物研发是一个耗时长、风险大、成本高的过程。目前美国FDA每年平均批准约50个新药（包括大分子药），欧洲加日本约70个。R&D投入约 2000亿美元。中国近年来投资增加明显，近几年平均每年批准的“新药”是世界上最多的。但其中有不少是剂型改良药、仿制药和中药，这些严格说来不算新药。
新药研发大致分为以下几个大的阶段 —
** 标靶确认（约1~2年）**
本阶段又称早期筛选。现代药物研发是一个纯科学过程，其起点是研究者发现了与疾病有关的“标靶”（target），比如发现神经元上某种受体失活跟某种精神疾病有关。一旦这一发现被认为有药物研发价值，公司的化学家就合成成千上万种结构类似的化合物，并进行测试，看看其中有没有能够对疾病的标靶产生影响，进而影响疾病的进程。早期的“快速筛选法”在生化实验室中进行。经过这一过程，大量的化合物中有可能有一少部分“击中”（hit）疾病标靶，即它们可能具有影响疾病过程的活性。
** 临床前实验阶段（几年时间）**
对于击中疾病标靶的少量化合物，制药公司的科学家便进一步设计实验去测试其用于疾病治疗的可能性。这类实验统称为“临床前实验”（即人体实验之前的实验），比如毒理学实验测试化合物对细胞和实验动物有没有毒性；药理学实验研究不同剂量对机体的影响，以及药物在动物身体各器官的分部、血中浓度随时间的变化等等。到了临床前实验的后期，经常要用到动物模型，这些模型是模拟人类的情况。比如要测试某种药物是否可以有效治疗芬太尼成瘾，那么就先设计一系列临床前实验，让动物首先对芬太尼产生成瘾性，然后研究化合物对动物的各种药物依赖行为有什么影响。
** 临床实验阶段（几年时间）**
临床前实验完成后，最有希望的极少量化合物进入非常昂贵的人体实验阶段。药物人体实验分三个主要阶段，第一阶段是使用正常的被试者，通常50-100人，目的是测试化合物对人体的安全性；第二阶段通常目的是初步了解化合物对有关疾病的效果；第三阶段，本阶段是在第二阶段显示出疗效，而且无严重副作用时才进行（如果副作用不能接受，或治疗效果不佳，那么前面十几年的研究就打水漂了。）如果是治疗型药物，一般包括数千名被试者，在多个医院和临床中心进行。第三阶段的目的在于，在大量病人群体中深入考察化合物（这时还不能称其为“药”）的有效性和安全性。
在药物研发中，实验设计非常重要。在人体临床实验阶段，最重要的实验要求是所谓“双盲”。简单的解释是，将被测试化合物和外观与其一样的“假药”用A，B编号，只有药厂知道A和B分别对应于哪一组病人。而负责测试的医生和作为被试者的病人都不知道，这样就彻底杜绝了实验中的人为因素，比如心理暗示作用的影响。我认为，经不起或未进行双盲实验的治疗手段（比如保健品、祖传秘方、“死马当活马医”的非正规疗法等），可以尝试和使用，但不可深信不疑。
** 新药申请和批准（约1-2年）**
临床实验的结果是由制药公司的统计学家进行分析。如果公司决策者对结果感到满意，他们就会向政府主管部门（美国是FDA）申请药物批准上市。FDA会对此成立专家组，对整个研发过程的数据进行严格审核，确保批准上市的药物安全有效。NDA（New Drug Applications）所提供的数据量非常大。据说在电子化之前，一个新药的实验数据和文件能装满一辆小卡车。
** 新药的知识产权保护 **
新药研发周期长、成本高、风险大，却吸引着大量投资，全球上万家大小生物制药公司百折不挠、前赴后继，其原因并不是药厂具有救死扶伤的高贵品质，而是一个blockbuster可以给研发者带来远远超过投入的高利润。要做到这一点，新药的知识产权保护至关重要。
小分子药专利有效期20年，很多人误以为，这意味着新药上市后要独霸专利权20年。这是一个很大的误解。请看官注意上面图中的紫色箭头，在药物研发的很早期，药厂就不得不对整个化学系列申请专利（否则后面可能都白干，若被别人先申请了）。这个申请的专利叫“化合物专利”（Composition of Matter Patent），跟FDA没关系，是向 USPTO（美国专利商标局） 申报，进而获得专利保护权。20年的专利保护，是从这时候开始的。后面还有那么多年的研发呢。所以，大多数新药，当它们被批准上市时，专利期只剩下4-7年了。
一旦药物过了专利期，全世界都可以仿制，药价断崖式下降，原厂药就挣不到多少钱了。因此药厂均将新药的价格定得很高，让社会和公众不满。而事实是，挣大钱的blockbuster毕竟是极少数，而约75%的新药在它们的专利到期前，是赚不回研发成本的。
总体而言，由药厂自己定价的专利药的价格偏高，就算有保险，有时保险公司也不愿承担或只承担一部分，病人负担沉重。然而，是不是政府硬性要求降价就是解决问题的好办法呢？政府这样做，公众一时当然是高兴的。但是，这有可能影响整个生物制药行业药物研发的生态，导致研发动机的下降。要知道，新药研发是医药业进步和创新的跟本标志。研发力度一旦下降，影响将长期而深远，反过来又会影响未来人类救死扶伤、战胜疾病的能力。这是一个复杂、难解的问题，我这里先打住。
