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帕金森

Hai_toronto (2025-07-29 12:44:38) 评论 (0)

Denali Therapeutics (DNLI)在帕金森方面的研究进展和公司的基本情况“Denali 的核心是“Transport Vehicle (TV)”技术，突破血脑屏障（BBB），开发针对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）及溶酶体储存病（如MPS II）的疗法。旗舰产品 tividenofusp alfa (DNL310) 获FDA突破性疗法认定，2025年5月完成BLA滚动提交，预计2025年底或2026年初上市。其他管线包括DNL126（MPS IIIA）、BIIB122/DNL151（帕金森病）、DNL343（ALS，近期失败）。与自闭症相关，Denali 的蛋白质质量控制研究（溶酶体功能、自噬）契合神户大学发现的“神经元清理系统”失调机制，未来可能扩展至自闭症基因突变靶点。”

公司背景与核心平台

帕金森病研究进展

LRRK2 小分子抑制剂 BIIB122 / DNL151

  • Denali 通过与 Biogen 的合作，开发口服 LRRK2 小分子抑制剂，临床代号 DNL151（又称 BIIB122），目标是改善帕金森患者的溶酶体功能 denalitherapeutics.com+15denalitherapeutics.com+15biospace.com+15。

  • 早期临床数据显示：单剂和多剂试验中，BIIB122 安全耐受良好，能抑制 LRRK2 激酶活性，并显示侵入中枢神经系统与激活下游生物标志物的证据 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov。

临床研究阶段

2025 年展望

  • BEACON 正在开展中，2025 年或将初步披露安全及生物标志物数据。

  • LUMA 预计在 2025 年完成入组，目前仍在进行中 biospace.com。

  • Denali 计划于 2025 年推动多个 TV 平台药物进入临床，包括 Parkinson 相关的 oligonucleotide TV（如 DNL111、DNL422），但这些仍处于 IND 准备或早期阶段 denalitherapeutics.com+9biospace.com+9denalitherapeutics.com+9。

总结：Denali 在帕金森领域的核心亮点

项目 进展
技术平台 TV 技术能突破 BBB，输送多种大分子和寡核苷酸
主攻靶点 LRRK2（LRRK2 突变与溶酶体功能相关）
临床阶段 BEACON（2a）、LUMA（2b）正在进行，LIGHTHOUSE（3期）已终止
数据反馈 初期数据显示良好安全性、CNS 渗透及靶点生物学信号
合作与资源 与 Biogen 合作，资金、资源支持，有望进入后期临床或上市阶段

未来方向与拓展想象

  • 如果 LRRK2 抑制策略被证明能延缓病情进展，BIIB122 将成为神经退行性治疗中的一个里程碑。

  • 利用 TV 平台，Denali 正在为帕金森设立基因靶向寡核苷酸药物（如 DNL111, DNL422），可能未来治疗 α-突触核蛋白或 GCase 基因缺陷相关帕金森。

  • 其他大分子项目已在推动，如涉足 ALS、FTD-GRN、自闭症相关溶酶体/自噬机制等。

小结

Denali 以其独特的 TV 技术为核心，正在推动针对帕金森 disease 的 LRRK2 抑制策略从早期安全性试验（BEACON）逐步推进至规模更大的疗效验证阶段（LUMA）。目前阶段性数据积极，合作方强劲，若后期结果一如预期，BIIB122 有望成为帕金森病的首批疾病修复型口服药物之一。与此同时，Denali 的平台技术在未来还能覆盖更多相关疾病（包括帕金森相关基因靶点、自闭症等）。如果你对某个临床数据或研发计划想深入了解，我也可以进一步跟进。

截至2025年，全球在帕金森病（Parkinson's Disease, PD）治疗方面的研究正呈现出多个重要方向的突破性进展，目标从单纯缓解症状向修复疾病机制转变。以下是当前帕金森治疗研究的主线进展：

一、治疗模式的转变：从对症治疗到“疾病修饰”（Disease-modifying）

传统治疗如左旋多巴（Levodopa）、多巴胺激动剂等主要缓解症状，但不能阻止神经元退化。2020年以来，研究重点已转向：

  • 延缓或阻止病程进展

  • 靶向分子机制治疗（如LRRK2、GBA1等）

  • 免疫治疗与基因疗法

二、当前研究热点方向概述

1?? LRRK2 抑制剂（如 Denali/BIIB 的 BIIB122）

  • 靶点：LRRK2 激酶，突变常见于家族性帕金森，也在部分散发性病例中过度活跃。

  • 作用机制：恢复溶酶体功能，改善细胞清除系统。

  • 临床进展：

    • Denali Therapeutics + Biogen 的 BIIB122 / DNL151 已进入 2b 期（LUMA）临床，目标为首个口服“疾病修饰型”帕金森疗法。

    • 其他公司如 Inhibikase（IKT-148009）也在开发口服LRRK2抑制剂。

2?? GBA1 靶向疗法

  • 背景：GBA1 基因突变是帕金森病的第二大已知遗传因素，影响溶酶体酶 GCase 的活性。

  • 研究管线：

    • **Prevail Therapeutics（礼来收购）**的 PR001：基因疗法，已进入临床。

    • Sanofi 的 venglustat 曾在 II 期失败，但仍在优化剂量。

    • Gain Therapeutics 正开发小分子 GCase 稳定剂（如 GT-02287）。

3?? α-突触核蛋白（α-synuclein）清除与免疫疗法

  • α-syn 聚集是帕金森发病核心机制之一，目前研究集中于：

    • 抗体清除法：如 Roche / Prothena 的 prasinezumab，II 期虽未达主要终点但显示潜在延缓病情进展的趋势，正在进行进一步试验（PADOVA 研究）。

    • 疫苗：如 AFFiRiS 的 AFFITOPE PD01A，探索体液免疫激活，延缓α-syn聚集。

4?? 干细胞治疗

  • 目标：替代损伤的多巴胺神经元

  • 主力开发方：

    • BlueRock Therapeutics（拜耳）：已进入 I 期临床（DA01）

    • Aspen Neuroscience：开发基于患者自身诱导多能干细胞（iPSC）的个性化移植疗法

    • 日本京都大学团队（高桥政代）已在患者体内实施 iPSC 衍生神经元移植试验，显示安全性

5?? 基因疗法

  • 代表项目：

    • Voyager Therapeutics：AAV递送多巴胺合成酶三联基因

    • Prevail / Eli Lilly：PR001，GBA1突变载体疗法

    • Axovant Gene Therapies（AXO-Lenti-PD）：已进行英国I/II期临床，旨在提高多巴胺合成

6?? 脑深部电刺激（DBS）与闭环系统

  • DBS 是传统治疗手段，刺激丘脑/苍白球等区域。

  • 新一代“闭环DBS”正在开发中：能自动监测神经活动并按需调整刺激，增加疗效、降低副作用。

  • Abbott、Boston Scientific、Medtronic 均在进行智能化调控系统研发。

三、前沿方向探索

1. 线粒体保护与氧化应激干预

  • 研究目标：缓解能量代谢障碍、减少ROS累积

  • 药物例子：

    • UDCA（二羟基熊去氧胆酸）：激活线粒体功能

    • Coenzyme Q10、Creatine：抗氧化，虽大部分试验未显著有效，但仍在优化组合方案

2. 自噬/溶酶体激活剂

  • 自噬通路障碍是重要发病机制

  • Denali、Lysosomal Therapeutics、Bial等公司聚焦于通过激活溶酶体改善毒性蛋白清除

四、全球研发格局简表

研发方向 主导公司/机构 阶段 特点
LRRK2 抑制 Denali/Biogen、Inhibikase II期中 有望成为首个修饰型口服药
GBA1 调节 Prevail、Sanofi、Gain I~II期 靶向帕金森第二大风险因素
α-syn 抗体 Roche/Prothena、AFFiRiS II~III期 瞄准核心病理蛋白聚集
干细胞移植 BlueRock、Aspen、京都大学 I期 重建神经回路潜力高
基因疗法 Voyager、Axovant、Prevail I~II期 靶向多巴胺通路与遗传因素

总结

目前帕金森治疗研究正从“症状控制”进入“机制干预”新时代，核心包括：

  1. 靶向遗传突变（LRRK2、GBA1）

  2. 清除病理蛋白（α-syn）

  3. 修复受损神经（干细胞、基因疗法）

  4. 改进传统疗法（智能DBS）

  5. 加强早筛与精准用药

未来10年内，如果其中任一方向在临床试验中获得成功，帕金森病可能首次实现“延缓病程”的根本性转折。