科学家发现了可以逆转阿尔茨海默病期间大脑变化的抗癌药物

加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的科学家已经发现了有望逆转阿尔茨海默病期间大脑发生的变化的抗癌药物，有可能减缓甚至逆转其症状。

该研究将阿尔茨海默病的基因表达特征与1300种已获批准药物的基因表达特征进行了比较，发现两种抗癌药物的组合可以治疗最常见的痴呆症。该研究结果发表在《细胞》杂志上。

该研究首先分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑中单个细胞的基因表达。然后，研究人员寻找已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的、能够引起基因表达相反变化的现有药物。

他们专门寻找可以逆转神经元和其他类型脑细胞（称为神经胶质细胞）基因表达变化的药物，这些细胞在阿尔茨海默病中都会受到损害或改变。

接下来，研究人员分析了数百万份电子病历，结果表明，服用这些药物作为其他疾病治疗一部分的患者患阿尔茨海默病的可能性较小。

当他们在阿尔茨海默氏症小鼠模型上测试两种顶级药物（均为抗癌药物）的组合时，它减少了小鼠的大脑退化，甚至恢复了它们的记忆能力。

“阿尔茨海默病会引起大脑的复杂变化，这给研究和治疗带来了困难，但我们的计算工具开辟了直接解决复杂性的可能性，”加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所临时主任、儿科教授、该论文的共同资深作者玛丽娜·西罗塔博士说。

“我们很高兴我们的计算方法使我们能够基于现有的 FDA 批准的药物找到治疗阿尔茨海默病的潜在联合疗法。”

来自患者和细胞的大数据指向一种新的阿尔茨海默氏症治疗方法

阿尔茨海默病影响着美国700万人，导致认知、学习和记忆能力持续下降。然而，数十年的研究仅催生出两种FDA批准的药物，且均无法有效减缓这种衰退。

“阿尔茨海默氏症可能是多种基因和蛋白质发生大量改变的结果，这些基因和蛋白质共同破坏了大脑健康，”格拉德斯通转化进步中心高级研究员兼主任、加州大学旧金山分校神经病学和病理学教授、该论文的共同资深作者黄亚东医学博士说。

“这对药物开发来说非常具有挑战性——传统上药物开发只针对导致疾病的单一基因或蛋白质生产一种药物。”

该团队从三项关于阿尔茨海默症大脑的研究中获取了公开数据，这些研究测量了已故捐赠者（无论是否患有阿尔茨海默症）脑细胞中单细胞基因的表达。他们利用这些数据，构建了阿尔茨海默症在神经元和神经胶质细胞中的基因表达特征。

研究人员将这些特征与连接图中发现的特征进行了比较，连接图是一个数据库，其中包含了测试数千种药物对人类细胞基因表达的影响的结果。

在1300种药物中，有86种药物能够逆转一种细胞类型的阿尔茨海默病基因表达特征，25种药物能够逆转几种脑细胞类型的阿尔茨海默病基因表达特征。但目前只有10种药物已获得FDA批准用于人体。

通过仔细研究加州大学健康数据仓库中的记录（其中包括 140 万名 65 岁以上人群的匿名健康信息），该小组发现其中几种药物似乎可以降低患阿尔茨海默病的风险。

“得益于这些现有的数据源，我们的药物种类从 1,300 种减少到 86 种，再到 10 种，最后只剩下 5 种，”加州大学旧金山分校 Sirota 实验室前研究生、现格拉德斯通大学黄氏实验室博士后研究员兼该论文的主要作者 Yaqiao Li 博士说道。

“特别是，所有加州大学健康中心收集的丰富数据直接为我们指明了最有前景的药物。这有点像模拟临床试验。”

联合疗法即将迎来黄金时段

李、黄和西罗塔从五种候选药物中挑选了两种抗癌药物进行实验室测试。他们预测，一种药物来曲唑可以治疗神经元中的阿尔茨海默病；另一种药物伊立替康可以治疗神经胶质细胞。来曲唑通常用于治疗乳腺癌；伊立替康通常用于治疗结肠癌和肺癌。

研究团队使用了一种患有侵袭性阿尔茨海默病的小鼠模型，该模型携带多种与疾病相关的突变。随着小鼠年龄的增长，它们出现了类似阿尔茨海默病的症状，研究人员使用一种或两种药物对它们进行治疗。

两种抗癌药物的联合使用在动物模型中逆转了阿尔茨海默病的多个方面。它消除了病情进展过程中出现的神经元和神经胶质细胞基因表达特征。它减少了毒性蛋白质团块的形成和脑退化。而且，重要的是，它恢复了记忆。

黄教授表示：“看到计算数据在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到验证，真是令人兴奋。” 他预计这项研究将很快进入临床试验阶段，以便团队能够直接在阿尔茨海默病患者身上测试这种联合疗法。

西罗塔说：“如果完全独立的数据源，例如单细胞表达数据和临床记录，能够引导我们找到相同的途径和相同的药物，然后在遗传模型中解决阿尔茨海默病，那么我们可能就取得了一些进展。”

“我们希望这可以迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者的真正解决方案。”

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