帕金森病常见的组织病理学特征之一，是脑神经细胞内由 α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集形成的路易小体。 可溶性的α-突触核蛋白是正常神经细胞所必须的，但如果α-突触核蛋白变性，形成聚集体，就与神经退行性病变高度相关。研究人员早就怀疑，α-突触核蛋白变性聚合体会诱发帕金森病；如果阻止聚集体的形成，或消除聚集体，对帕金森病可能有抑制或治疗作用。
在肠道神经细胞，α- 突触核蛋白具有免疫防御功能。研究表明，在病毒/细菌感染肠道后大量产生，有助于抑制感染。即使症状痊愈，仍然会存在数个月之久。如果过量，会产生对神经细胞有毒性的变性聚合体。首先受影响的是局部的肠道神经细胞，表现之一是长期的便秘。很多帕金森病人在出现症状几十年之前就有便秘。帕金森病患者便秘的比率约为 40-50%。变性聚合体会慢慢地从肠道神经通过迷走神经和交感神经链传播到大脑，引发脑部病变。
一家美国小公司（Enterin Inc.）正在使用一种小分子口服化合物 ENT-01的化合物进行临床试验。 ENT-01学名trodusquemine， 是一种角鲨胺的合成衍生物。角鲨胺最初是从角鲨鱼的胆汁中分离出来的。ENT-01 作用于细胞膜，可以显著降低了细胞膜携带的负电荷，并改变膜的结构，结果大大降低了错误折叠的α-突触核蛋白低聚物对膜的吸附，有效抑制变性聚合体的形成。但此药不能穿越脑血屏障，不能直接作用于大脑。
在 2018 年完成的一项临床2a 期研究中，有50名有便秘症状的帕金森病患者，为期2周，超过 80% 患者的便秘症状有改善，患者的脑功能也有明显改善。而且在临床2a停止后，这些改善依然能够维持几个星期。
该公司刚刚完成了临床2b 期试验（KARMET），有150名患者参加，服药3个星期。评估口服 ENT-01 片剂对便秘和神经系统症状的影响。今天下午的发布会上，结果显示这个药物对便秘的改善非常显著，对改善与帕金森病相联系的睡眠，幻觉，忧郁，昼夜颠倒等症状效果显著，而且在停药后6个星期，效果依然存在。用药的副作用轻微。但对患者运动状态的改善没有效果。也许这个药物对延缓患者运动状态的恶化有帮助，这需要时间来检验。
值得指出，（1）α-突触核蛋白的变性聚合体也与阿氏老年痴呆有密切关系，如果ENT-01 对帕金森病有效，对阿氏痴呆也可能有效。（2）从作用机理来看，对帕金森病患者的运动病变作用可能有限，但也许可以用作预防用药。
此刻，发布会还在进行中。
参见：
1. Targeting alpha-synuclein in the gut may slow down Parkinson's disease，https://www.eurekalert.org/news-releases/544506
2. Enterin: treating Parkinson’s disease by restoring gut–brain neural communication，https://www.nature.com/articles/d43747-020-00717-w
3. Squalamine and trodusquemine: two natural products for neurodegenerative diseases, from physical chemistry to the clinic，https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2022/np/d1np00042j
