当辉瑞疫苗的临床结果公布后，FDA 举行的听证会是向公众全程直播的。他们详细展示了疗效数据和可能的副作用，顾问委员会对辉瑞专家的所有提问也完全透明和全程公开。因此，整个过程高度开放，好的和坏的数据都摆在公众面前，有助于消除外界对疫苗的疑虑。毕竟这款疫苗在极短的时间内面世，引发关注和质疑是完全可以理解的。
这个审查过程本身也很有意思：委员会中不仅有医学专家，还有律师及其他非医学专业人士。当时最大的争议点为是否应该将适用人群由 16岁上升到 18岁，确实有儿科医生认为16岁太早了，但是投票结果仍然维持在16岁以上。正是这样公开、透明和讨论充分的程序，为公众建立起很大的信任感。
作为全球接种剂次第二的辉瑞疫苗（仅次于科兴疫苗），我写这篇文章的题目是辉瑞疫苗是否能经得起历史的考验？如今五年的时间已经过去，辉瑞疫苗在经历各种可能的副作用以及大众的质疑与反应后，从整体上来看辉瑞疫苗确实经受住了历史的检验，它伴随我们走出了新冠的恐惧时光。P3
《辉瑞mRNA疫苗能否经得起历史的评判？》
美国FDA在周五批准了辉瑞的新冠mRNA疫苗, 美国和世界开启了控制疫情的长征路。感谢科学家和社会各界人士的共同努力，我们会给所有付出的人功劳的，从最邀功的美国总统到默默无闻的表达质粒的科学家，因为他们终于让我们在美国疫情每天创记录的今天看到了希望。疫苗是世界医学史上最有效的药物，我以前就知道疫苗的概念和原始实践来自我们中国，在英格兰走向实质的应用阶段，而疫苗在理论上的成形则得益于法国人巴斯德的努力，尽管他当时的好多理论都是错误的。
在周四的FDA对辉瑞疫苗的听证会上，我可以明显感觉到欧洲人对美国百年药企的入侵。辉瑞从疫苗的资深副总裁到分管安全的资深主管都说欧洲口音的英文，他们与说美语的FDA官员与民众交换意见。在网上直播时面对这些，美国民众肯定会有想法，当然美国对这种多元人才早就习惯了。问题是美国无论是在免疫学的基础研究还是药物工艺上，都比你欧洲人强，凭什么由你们在华尔街兑现巨额股票？
我是断断续续听了FDA几乎一整天的圈外专家听证，也只能听到小部分的内容。委员会主席Arnold Monto是密西根大学的医生科学家，感染性疾病专家。他相当资深，至少75岁了，意大利裔纽约客，本科和MD都是在康乃尔大学拿的。
FDA的22-23名（有一位没有投票权）外围顾问专家团最终当场投票：以17票赞成，4票反对，1票弃权，批准了辉瑞的疫苗。这还不是最终的批准，这是在FDA内部专家过关后的又一道关卡，FDA 则在第二天以总科学家的行文正式签名批准了辉瑞疫苗。
这些专家各方人士都有，公开办公可以看出他们的水准，不要太迷信他们，有位专家连安慰剂组是打的生理盐水都不知道。我开始以为他们都是科学专家，今天才知道他们里面也有律师等非生物医学专业的人士。博文刋头是他们需要表决的：你是否认为基于科学证据现在对16岁以上的人打辉瑞疫苗的利大于弊？这是个开放式的是与否的问题，给各位二分钟按计算机鼠标的时间。这也是个有些冒险的问题，不深究到底有多大的利，只要大于弊就上阵，因为前线一片死伤，需要弹药。
在对这个关键问题投票前专家们出现重大分歧，儿科专家要求把年龄上线提高到18岁，另一方不同意，要求修改问题的语言。最后FDA专家要求以此原句投票，结果获得通过。这里的争辩点是反方认为16-17岁即使发病也轻，在试验数据有待更充分时冒险不值得，另一方则认为他们可以传播病毒。投反对票的4位中恐怕与此争论相关，有一位明确说同意利大于弊的结论，但是希望提高年龄到18岁。
辉瑞对于整个听证是全力以赴，以分管疫苗的SVP德国人领导，几个报告都很精彩认真。负责疫苗的SVP安排各方专家分头回答技术难题，遇见mRNA是否激活TLR7或TLR8时，她答不出来，疫苗的发明人BioNtech总裁Ugur Sahin只有亲自上阵。
关于副作用，共有6人死亡，2人在疫苗组，4人在安慰剂组。他们都与疫苗试验无关，疫苗组去世的与心脏病相关。mRNA整合问题也问过，辉瑞总科学家的解释是可能性很低。
英国出现的两例过敏反应引起强烈关注，他们都是医务工作者，美国FDA与英国对应药监部门MHRA密切配合。这两人中有出现短暂呼吸困难的，我不知道是否出现了喉头水肿，那可是致命的。总之是大量炎性渗出导致了紧急状态，FDA负责人强调没有达到使用肾上腺皮质激素的程度。他们也强调过敏反应是对所有疫苗的挑战，不仅是对新冠疫苗。关于mRNA疫苗使用的脂质纳米材料是否激活innate immunity？这个问题也有争议。是否使用了佐剂？这个情况不明。
辉瑞疫苗的有效性没有人质疑，但是也有专家问及那8位在疫苗组感染的情况，着重问及他们感染的病毒株是否发生了突变？辉瑞称没有进行这方面的研究，我猜测辉瑞或其他大学等研究机构应该拥有他们的培养物或病毒，有待研究或者结果不便在疫苗审批前公布。
辉瑞mRNA疫苗的95%左右的有效性从科学上告诉了我们两点：一个是作为新冠病毒受体的ACE2在机体各组织中广泛表达，亲和力还相当高，这样使其他像CD147受体的存在不关紧要。第二点就是现在还没有发现足以改变S蛋白与受体结合的突变。这些根本点实乃人类可能战胜新冠的万幸，ACE2的广泛分布是疫苗成功的关键。阿肯森发现的补体调节蛋白CD46也具有广泛的表达谱带，后来被别人发现为麻疹病毒的受体，这也能解释为什么麻疹疫苗那么有效。
辉瑞疫苗的副作用是明显的，大家可以在我的录图中细看。很好玩的是疫苗组里的头痛百分比为41.9%，但是安慰剂组也有33.7%的人头痛。人体反应主要发生在打了第二剂之后，几周内肯定消失，更长期的反应没有资料。关于疫苗组出现的四例Bell‘s Palsy面瘫，至少我没有听到太多的讨论，后来得知专家委员会或FDA认为这个可能与疫苗关系不大，但是新冠病毒影响嗅觉神经是肯定的。我在几年前就开始也因隆冬受冻而发生半侧面部的Bell’s Palsy, 太太还记得我当年的狰狞面目。阿肯森教授介绍我去看眼科医生，因为眼睛在面神经麻痹下不能关闭，需要定时维持眼睛湿润。经过六个星期的激素抑制炎症反应和抗病毒的治疗，症状就基本恢复了，但是现在细看可能还能查觉鼻唇沟的微小不对称性。
辉瑞是卖方市场，当然是极其尽力，FDA作为买方或衙门则差很多。那位代表FDA陈述的MD真是不敢恭维，达不到华大一般的MD的水准，报告是有气无力的催眠曲。
辉瑞在做临床试验时，确实拥有2-3%的人员为以前感染过的。不知这些人是如何分配到安慰组与疫苗组的，因为这会影响到最终有效性的计算，我想他们应该是随机的。
在全美开始打人类首个mRNA疫苗的今天，我们期待辉瑞疫苗经受得起历史的评判。在专家组报告之前，还邀请了民众的发言，各方人士。其中一位是在NYU参加一期临床的男性，他们是承担最大风险的人，因为涉及疫苗的毒性或安全性。他认为很值，在风险与利益之间，他认为美国和世界人民应该相信打疫苗的利是远大于弊的。今天的专家也是反复说出每天的死亡人数，虽然疫苗的资料并不完整，担心很多，但是只有向前走了。
网友A提问：请博主回答几个简单问题： 这个信息基因进入人体细胞后，生产的protein多长时间会停止？ 它本身从什么时候开始降解？降解以后的片段是什么？这些片段对人体的影响是什么？ 最后一个问题是，它有没有临床试验IV期的数据，明确告诉大家它的长期副作用是什么？
我的回答：借此机会澄清一点mRNA疫苗的基本点，mRNA进去后通过细胞内的蛋白质合成机器合成S蛋白。免疫系统迅速识别它是外源物，便通过MHC呈递给T细胞去刺激B细胞产生抗体。注射进去的mRNA是会降解的，与正常人体的mRNA相似，大概在几分钟至24小时不等，这个视合成蛋白质的含量和需求决定，机体有套机制控制蛋白质合成的数量。mRNA已经被修佈过，尽可能降低了它们刺激机体产生免疫反应的能力，长期对人体的影响没有数据支持。四期是疫苗大规模应用后的结果，现在仅是EUA紧急使用，不是正式上市。如果出现问题FDA有权力收回许可的，Cox-2抑制剂出现心脏毒性后就被收回过。
网友B提问：你好！常看你的文章，总是能了解很多时事热点。今天有一问题想请教你，感染新冠后抗体检测阳性，一般可以维持多久？即这类人一般能有多长时间具有免疫力？另外，体内新冠抗体滴度多高才具备免疫力？接种新冠疫苗后体内的抗体滴度一般应至少有多高？帮一位家有曾受染老人的医生好友询问，同时我也对此感兴趣。先谢了！
我的回答：新冠感染后5-7天会出现低亲和力, 但是能够强有力活化包括补体等Innate免疫系统的IgM抗体，14天以后出现高亲和力的IgG抗体。根据Skip Virgin的最新Cell文章报道，IgG在感染后的半衰期是49天，普遍认为IgG抗体的保护力可以持续4-6个月, 最新的Science文章认为抗体可以存在5个月。抗体滴度的分类是这样的：1:160以下为低滴度，1:320 为中等，1:960或高于1:2880为高滴度，现在临床上输恢复期血浆治疗的抗体滴度要求至少1:320或更高。疫苗刺激的抗体滴度视疫苗的质量而定，辉瑞和Moderna疫苗刺激产生的抗体水平都达到或超过了恢复期病人的抗体水平，Moderna在119天注射后仍然如此，而中国的灭活疫苗只有恢复期病人的抗体水平的14-40%。
抗体滴度太低或太高都不好，有个钟形曲线的，我觉得应该以恢复期病人的平均值为参考，因为他们战胜了病毒。根据Science文章，现在对超过三万阳性病人的调查发现抗体滴度的分布是：“Of the 30,082 positive samples, 690 (2.29%) had a titer of 1:80; 1453 (4.83%), 1:160; 6765 (22.49%), 1:320; 9564 (31.79%), 1:960; and 11,610 (38.60%), ≥1:2880”。这是抗S蛋白的中和抗体，所以绝大多数人的抗体浓度相当高，超过69%高过1:960。写于2020年12月12日。
这篇文章主要介绍华大校方如何组织疫苗接种。他们是从 50 岁以上的群体开始优先接种，这也解释了为什么我们接到的疫苗通知会比较早。整个接种过程非常平稳和有序，并且坚持公开透明的原则。在接种之前，华大校方还组织了包括感染科在内的各方面专家的多次宣讲会。
美国人在这类事情上的组织和执行往往都非常职业化，在这样的情况下，我们也愿意接受接种。在当时的情势下，我认为美国已经尽力做到最好，因此我当时毫不犹豫地接种了新冠疫苗，现在也完全没有后悔。
《终于定了打辉瑞疫苗的时间》
在周六的12月12日，我就收到了这个电子邮件，要我登记去打辉瑞疫苗的。我当时以为是天方夜谭，我不是医生，年龄也不大，又没有基础疾病，凭什么要这么早打？所以我以为是送错了，没有理采。
今晨跟太太提起这事，她认为可能内科系有优先，但是她沒有收到，也可能是计算机随机选的。她逼着我赶快去打，因为我大大咧咧的，远没有她小心。我便去细读了这电子邮件，还真是邀请我去打新冠疫苗的，就在Newman报告厅，给了我三个时间段选择：17，19或31号。17号是华大可以打的第一天，我很想去打第一针，但是想来还是应该让给医护人员，他们太危险了。那么我就选择12月31日，让这一针为我们送走这最令人痛苦的2020年，去迎接2021年的新生活。
后来听说华大对50岁以上的人一刀切打疫苗，阿肯森也收到了邀请，他戏称想将照片成为新闻，所以专门选择在疫苗首日的17号的早晨去打。印度裔年轻教授还是肺科和Critical Care的医生都没有收到邀请，但是资深的在家工作的秘书则能马上打疫苗，美国民主之体现。
再回顾圣路易斯华大医学院院长组织的关于新冠疫苗的Town Hall, 既然朋友要求我给沒听的网友总结，我就想到那里写到那里，也有些自己的解读。
在她们的演讲中，有位重点引用了辉瑞提供给明天外围评审专家组的资料，我便把它放在博文里面。这图表几乎应该成为历史性的文件，希望有些艺术家能够有所想像后创作，以展现当今免疫学和分子生物学的巨大成就。红线代表安慰剂组，那些可怜的没有被疫苗保护的人群，在打了生理盐水后感染新冠的人数持续攀升。蓝线则为打了辉瑞mRNA疫苗的勇敢志愿者，他们在第14天，当IgG抗体产生后，就将曲线拉平，一直持续到检测了的第112天。
Rachel (Rachel Presti)是近期的副教授，负责讲原理；Hilary（Hilary Babcock）以前是住院总，负责讲接种，以前听过不少她的CPC, 现在己经是正教授了，年轻时就是聪明伶俐的人。传染科主任Bill (William Powderly)主要是答疑。他当然是大才子，回过爱尔兰又被华大雇回来了，懂很多爱尔兰历史，苦难的历史。
Rachel说疫苗临床试验拥有1/3的少数族裔，没有在孕妇和哺乳期人群的资料，没有做过。但是没有任何资料支持新冠病毒会影响怀孕，她说德国那个与S蛋白的同源性会导致打击胎盘的说法，没有任何科学根据，这个跟我的认知相似。
新冠不在体内存留，所以不用担心复燃或长期的隐性感染，像泡疹病毒那样的latency。她开始说副作用像流感疫苗，肌肉痛等症状会在一天内消失。但是有听众追问为什么现在辉瑞供EUA紧急使用的报告里，辉瑞疫苗的副作用比他们早些公布的临床三期严重得多。这个我也在博文中谈到了，Rachel称在英国的早期接种已经出现了过敏反应，使医生和药方引起了关注。
这里插着讲一个牛津疫苗的笑话，为什么他们的疫苗的有效性是62-90%，不是一个百分比而是一个区域？原因是英国佬把剂量算错了，所以他们换了剂量，他们的结果还出现了剂量高的保护性比剂量低的保护性还低。在世界四大数学天才之一的牛顿的故乡，他们现在不仅算错数字，还弄出个无法解释的结果。
Rachel强调过，那些疫苗组和安慰剂组完全是自然感染，没有向他们任何人主动曝露过新冠病毒，当然这是违反道德标准的。
Hilary讲我们现在收到的疫苗是辉瑞的，也会是首批人的注射疫苗。辉瑞和Moderna都是两个剂量，Janssen是单个剂量。一旦打了一个厂家的疫苗，只能打同一厂家疫苗的第二剂量，不能交叉打。在第一针打疫苗后，就必须预约第二次疫苗的注射时间。必须完成两个剂量，否则保护力不够，这点Bill着重强调了，我们知道B细胞成熟产生高效的抗体需要至少两个剂量。
BJH将会在12月15日左右收到辉瑞的9750人份的疫苗，在17日之后的10天左右注射完，辉瑞也保证相匹配的第二个剂量，药师将随程严控疫苗的保温系统。华大医疗系统大约有25,000人，完全自愿但是仍然不够，那么就会出现谁会优先的问题。必须强调的是，如果你在家里工作，现在基本上不会考虑给你打疫苗。
最为优先的是一线的临床工作人员，医生护士，从最密切接触到低危险的。第二个注射优先考虑因素就是年龄，因为这是对新冠感染影响最大的因素。你的头衔和职位对你什么时候打没有任何影响，相当公平，你打疫苗的时间会在2-3天前通过电子邮件通知，别错过了。你接到通知后应该回复接受与否，他们好准备疫苗制剂，似乎疫苗以固体或抽过真空的状况运来，他们需要加水变成含疫苗的盐水液体。有些人可能会为了防止疫苗的副作用反应而需要服药，这个需与医生联系。
Bill专门讲到疫苗是达到Herd Immunity群体免疫的唯一途经，他认为达到新冠群体免疫的感染率可能在70-75%，我们知道群体免疫与感染指数R0相关，传播性越强越难达到群体免疫。Bill说如果放任感染不管，美国大约需要感染2.5亿人，死亡300-500万人，才可能达到群体免疫。
关于病人感染过新冠是否还需要打疫苗的问题？他们不问你的新冠是阳性还是阴性，通知了你，你愿意打，就给你打。他们还透露说，临床试验的参与者也不会问你是否新冠阳性，这个我高度怀疑。当然他们强调，如果你自己知道刚感染过，最好把机会留给别人。
关于疫苗能否防止你传病毒给别人？这个没有试验证据的支持，只是打了疫苗能使你免受新冠感染。我们现在知道传染性最强的时间是刚出现症状的前1-2天，那时候病毒浓度最高。所以现在的专家意见是，即使打了疫苗，口罩和PPE等防护措施都不能松懈，美国专业机构会视人群效应再采取行动。打了疫苗是否会测抗体？答案是否定的。我今天才知道现在临床上供诊断测定的新冠抗体是抗新冠病毒的核壳成份的，不是针对S蛋白的，所以你打了疫苗在市面上也测不到抗S抗体，只能相信他们的临床试验结果了。
最后华大医学院院长以美国惯有的乐观主义精神结束了这个活动：We are going to get through this! (我们能度过这难关！）。写于2020年12月15日。
当时引起广泛关注的一项研究来自 MIT，他们提出新冠病毒的RNA可能整合进人类基因组，这在当时引发了巨大争议。我后来再查寻他们的文章，也没有看到更有力的跟进结果。很有可能这是不能重复的结果，因为新冠病毒不像HPV或HBV是可以致癌的病毒。
需要特别注意的是：该研究讨论的是 新冠病毒本身，并非设计疫苗的mRNA片段是否会致癌。科学家在讨论该研究时也非常谨慎，从未将“病毒整合进基因组”的假设延伸到“疫苗会整合进基因组”上，因为该结果根本没有涉及mRNA疫苗。
新冠病毒核酸是否真的能整合进人类基因组，其机制本身就存在巨大争议。从现有文献来看，我没有看到任何能被科学界重复、并被广泛接受的实质性证据。原因也很简单：新冠病毒并不是逆转录病毒，它本身没有能力将RNA逆转录成DNA并插入宿主基因组的逆转录酶和整合酶。新冠疫苗只是一小段mRNA，编码蛋白质后就降解，无法进入细胞核去整合。
至于是否可能在新冠病毒与某些逆转录病毒共同感染时，由后者提供逆转录机制，从而让新冠病毒的核酸片段有机会插入基因组。这种理论上的可能性依然缺乏证据，机制也尚不清楚，因此目前无法下结论。
他们随后完全可以通过实验来检验这篇论文泛生出来的核心问题：新冠疫苗是否具有整合到人的基因组的能力？ 当时已有大量人群接种了疫苗，只要对这些接种者的基因样本进行检测，看看是否能找到所谓的“整合片段”，就能验证这一点。然而到目前为止，并没有任何研究报告发现疫苗的核酸片段被整合进人体基因组。
《MIT著名实验室发现新冠的潜在致癌风险》
当时有篇风传的影印本新冠论文手稿，出自MIT著名的实验室，文章的第一作者为中国人。他们通过系列的实验认为新冠病毒的RNA能够逆转录成DNA, 然后借助机体的整合机制插入到人体的基因组中。他们不仅仅做了培养细胞，也测了病人的原始细胞，证明逆转录和整合确实都发生了。
文章横跨MIT和哈佛，出自Rudolf Jaenisch和Richard Young的实验室，为领域里的household names。Jaenisch是在美国成就人生的德国裔教授，已经78岁，整个外源基因插入和改变动物基因组的领域都是他开创的，也就是说什么转基因老鼠都可追溯到他早年的工作。所以他们的结果应该可靠，他们说的话我们是会听的，至于怎么解读他们的结果，则会有不同的观点。
在我谈他们的工作之前，可以先读我以前博文中的这段以了解些背景：
“我们知道DNA整合过程涉及到一套精细的酶反应，这里整合酶是整合所必须的，而整合酶来源于病毒而不是机体。整合不仅限于HIV等逆转录病毒，乙肝或HPV等DNA病毒，它们都有可能将自己的DNA整合到机体的基因组中，导致相应的癌症。辉瑞的疫苗仅是一段mRNA，没有病毒，自然就没有整合酶，所以不能整合到人体的基因组中，这个与逆转录病毒很不一样。况且逆转录是通过RNA而不是mRNA, 所以这个整合就更无从说起了。这几乎可以排除，即使感染了逆转录病毒的病人接种mRNA疫苗的整合可能。这些分析使我们看到，mRNA疫苗与使用病毒载体的疫苗很不一样，虽然实验证明腺病毒载体也不能整合到人体”
MIT的实验是想回答这个困扰新冠领域的问题：为什么有些从新冠感染恢复了的病人还可能是核酸阳性？他们认为是新冠病毒的核酸插入到了病人的基因组中。我们知道RNA是不能整合的，必须逆转录成DNA才能整入人体基因组。而帮助新冠RNA逆转录有两个可能的途经：机体内在的逆转座子Line-1所编码的逆转录酶，Line-1就是一种跳跃基因，另一种可能就是病人如果合并了像HIV这样的逆转录病毒感染。该文观察到转座子Line-1能够在新冠病毒的刺激下增加3-4倍的活性，这个很可能是通过新冠所诱导的细胞因子的炎性风暴完成的。在密苏里大学工作过的诺贝尔奖得主Barbara McClintock，发现的跳跃基因就是这是这种Transposable genetical materials。
Line-1是内源性的拥有逆转录功能的转座子（retro-transposon), 它就是相当于基因组里的逆转录病毒片段，能够产生逆转录酶或整合酶，帮助新冠RNA逆转录成DNA, 然后整合到人体的基因组里。平常的情况下，Line-1的活性是很低的，但是在新冠感染所带来的细胞因子风暴时，可以将Line-1活性增强几倍。MIT文章可以解释一个现象，那就是完全好了的病人，没有病毒了，为什么PCR仍然是阳性。整合后致癌的可能性是大家最为担心的，也可怕，但是MIT文章通篇没有谈这点，他们也认为整合进去的只有新冠病毒的N基因片段，虽然有持续刺激免疫系统的潜在益处或担心，这些基因片段没有产生活病毒的可能。N基因编码核衣壳蛋白，我的分子遗传学家朋友认为：N基因 “是核衣壳（nucleocapsid）蛋白基因，位于基因组的3‘端，RT-PCR通常运用来自N基因的引物和探针，其检测的敏感性最高，因为其mRNA的丰度在感染的人细胞中最高”。
我仍然只看到RNA而不是mRNA可以被Line-1或HIV逆转录酶合成DNA, 所以辉瑞mRNA疫苗应该还行。但是阿肯森强调没有免费的午餐，这么亿万人接种，肯定会有副作用的。
至于mRNA能否被逆转录成DNA, 我没有看到文献，我问在哈佛得分子生物学博士的华大教授，他也不知道。mRNA的5‘端有个帽子，后面还有多聚的A尾巴，再加上用于疫苗的mRNA的核苷酸是被甲基化修佈过的，这些都会使逆转录酶或转座子产生的酶在识别mRNA时产生困难。所以总体来说辉瑞和Moderna疫苗应该是安全的。我们在讨论宾大两教授聪明地改变mRNA的抗原性的实验时，都认为他们俩应该获得诺贝尔医学奖，如果新冠被mRNA疫苗控制的话。
MIT文章也仅限于说这逆转录和整合的结果可能会让PCR测试难以解释，以及可能是病毒复制的一种方式。完全避免谈致癌性，更是不敢涉及疫苗的安全性。Line-1也沒有什么特异性，所以如果新冠病毒能致癌，那么很多冠状病毒也应该可以，现在包括流感病毒在内的冠状RNA病毒都没有看到明显的致癌性。
这个文章很快就会在顶尖杂志发表，会引起科学界和媒体关注。他们恐怕现在就会开始采集注射了mRNA疫苗人员的样本，他们拥有成熟的技术，看那mRNA片段是否整合了，也有HIV阳性病人注射疫苗的，测他们更有意义。正常人注射mRNA疫苗后，Line-1的活性有限，我都不知道怎么逆转录。
整合当然拥有危险，但是人体内很多病毒基因片段，人胎盘的滋养trophoblast的融合SCT就与逆转录病毒相关，可读下面。引自我旧博文：
“我做过一篇Immunity共同一作的论文，就是关于生殖免疫的。我们将补体调节蛋白踢除后，免疫系统开始攻击胎盘，血供断，胚胎死。但愿我还能说点胚胎发育，希望不出错。受精卵分裂产生的trophoblast 形成胎盘的syncytiotrophoblast (SCT) ，能够侵入子宫内膜形成胎儿血供，并且构建胚胎与母体血液循环的直接交流系统。有一个不可想像的发现，SCT为融合的巨大细胞，它们的产生还可能跟逆转录病毒的感染相关。SCT也表达syncytin-1和分泌激素，支持胚胎与母体的良性互动。这些激素特别是孕酮（Progesterone）能够稳定子宫内膜，避免子宫内膜的同期性脱落，像女性月经那样。这里有个类比，新冠的S蛋白也涉及膜融合，那是通过细胞膜上的ACE2受体完成的。自身免疫性抗磷脂综合症（antiphospholipid syndrome, aPS)和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE)，都是因为免疫系统攻击了trophoblast细胞，从而导致的流产”。2020年12月20日。
当时有一个很奇怪的现象：美国境内出现了大量新冠病例，但许多最早和最著名的病毒突变株反而是在美国以外的地区发现的，例如欧洲和南非。这里最重要的原因恐怕是美国在病毒基因测序方面的投入不足。英国当时的测序比例是美国的二十多倍，这可能导致了许多在美国已经出现的变异株根本没有被及时发现。
这篇文章讨论的正是欧洲突变株对美国的影响。当时的预测认为，这些变异株传入美国只是时间问题，因为以伦敦出现的那一株为代表，其传播速度惊人，虽然比早些的欧洲突变株D614G相比速度弱些。更令人担忧的是，伦敦突变株甚至包括 RBD（受体结合域）上的关键突变。
这恰好显示了 mRNA 疫苗的优越性。当时 BioNTech 的总裁安抚公众，表示他们的疫苗仍然能够抵御这些突变株。如果未来出现无法抵御的变种，他们也可以在六周内推出新的疫苗版本，以应对新的病毒变化。
《伦敦新冠突变株很可能征服全球》
这几天媒体大肆报道，在伦敦出现了新冠病毒的突变株。在还沒详细看科学文章时，我担心如果突变发生在S蛋白区域就麻烦了，那将使现在接种的疫苗可能会无效，需要重新设计。不过也容易，改变一些mRNA的序列就可以了。
现在的资料显示伦敦新冠病毒确实是在S蛋白的区域发生了突变。新冠病毒通过自己的S蛋白与细胞的ACE2受体结合，然后通过膜融合进入细胞。疫苗设计就是编码S蛋白的Receptor binding domain的mRNA, 后来BioNtech改成编码S蛋白全长的mRNA作为疫苗。如果英国突变株发生在S蛋白，那么我们现在打的疫苗所诱导的抗体可能不能封闭新病毒与受体的结合。
伦敦新冠病毒突变株的传播速度惊人，这个突变株在今年9月才被发现，11月占伦敦新冠病例的25%，12月中旬就成为伦敦的主要病毒株，占伦敦总病例的2/3，这个发展速度相当迅猛。大家可看图中红线部分的产生两个氨基酸缺失的病毒突变株，它的增加速度比Beatles当年入侵美国乐坛还厉害。
尽管伦敦实施第四级的“严厉封城”，但那是西方概念的封城，封城不封小区，人们仍然拥有相当的自由。从伦敦机场和火车站的人头攒动的景观，我们就知道伦敦封城肯定阻挡不住新突变株的传播。从9月份就发现，现在才采取行动，早就错过了时机。这就是我以前说过的，如果新冠首发地不是武汉而是美国或英国，应该传得更快。这是因为不同的国体与文化造成的，英国反对党现在才知道猛烈抨击约翰逊政府，但是已经晚矣。
现在突变株虽然主要集中在伦敦和周围的英格兰东南面，但是突变病毒已经覆盖除了北爱尔兰以外的英国的其他三个部分：英格兰，苏格兰和威尔士。紧张的圣诞节等待着坚强的英伦岛民，希望隔海峡的爱尔兰人民能幸免，英国人早就应该让占领的北爱尔兰回归爱尔兰。突变株早己离开了岛国，已经在丹麦、荷兰等欧洲国家以及远隔重洋的澳大利亚着陆。传到纽约是迟早的事，这次纽约州长可是提前警告了白宫当局，川普这家伙还迟迟沒有停飞来自伦敦的航班，尽为他自己打官司忙去了。
与现在西方的主体D614G新冠病毒突变株不同，伦敦突变株增加的新冠病毒的传播力度没有D614G那么强。伦敦株增加的传播率为70%，也有人在实验室观察到2倍的增加，而来自意大利北部的D614G增加了传染度的3-8倍。D614G的毒性没有增加，还可能下降了，因为它没有影响到变异病毒与受体的结合区域，所以疫苗的保护力会安然无恙。
但是要命的是伦敦突变株的有些变异不仅发生在S蛋白，有个点突变 N501Y正是发生在S蛋白的RBD（Receptor binding domain) 受体结合区域的里面，直接影响新冠病毒与ACE2的结合。初步观察的结果是配体与受体的结合强度增加了，也发现突变株对细胞的攻击力变得更加强大。人体产生的对新冠病毒的免疫支配性抗体正是针对这个区域的，这对于自然感染产生的抗体、Regeneron用于治疗的纯化抗体和疫苗诱导的中和抗体都是考验。抗体的杀伤力是惊人的，它们不需要等T细胞起作用就已经完成了任务。
我们知道抗原与抗体反应是自然界存在的最特异性的反应之一，生物科学将这个特性应用到极致，这就是为什么有些科学家可以完全不懂免疫学，但是都会ELISA, Western或免疫沉淀。抗体特异性可以精确到5-7个连续的氨基酸序列的差别，有时人体甚至能对拥有点氨基酸突变的蛋白质产生自身抗体。这就涉及伦敦突变株是否会影响到辉瑞mRNA疫苗的效果？现在还很难说，因为我们缺乏对病毒突变株的认识，所以还是应该鼓励去打疫苗。但是考虑到发现了至少17个点突变，有些还在受体结合区域，还有两个RBD的氨基酸丢失了，我对疫苗的强大功效产生了动摇。
但是我今天与几位圣路易斯华大医生教授谈及这个问题，他们都认为英国突变株不是一个大问题，辉瑞疫苗仍然会十分有效，因为他们认为病毒突变是经常的事，但愿我的这些合作者是对的。
另外朋友提供了更强有力的证据，辉瑞人工突变了RBD的18个位点，和在RBD外面的D614G突变。他们每次只突变了一个氨基酸，从321至519横跨了近200个的氨基酸长度，不知他们突变的选择标准是什么？但是他们得到的刺激产生的中和抗体的水平仍然是相似的，这样可以推测他们的疫苗也可能保护伦敦突变株。这个实验是定向的点突变，不知道出现多个突变后的情形。现在进一步透露的资料是伦敦突变株的17突变点中至少有8个出现在RBD区域，包括一个改变结合力的点突变和两个氨基酸缺失的突变。这真不是闹着玩的, 会直触辉瑞疫苗的痛点，虽然他们的疫苗是覆盖全长的S蛋白。
即使在这种情况下，WHO在没有任何科学证据的情况下称伦敦突变株不会突破新冠疫苗的免疫力，美国大牌媒体也跟进。这是在没有任何证据的情况下给出的结论，辉瑞和Moderna称将会检测他们的疫苗抵抗伦敦突变株的能力。还是托尼说话严谨：“我们密切关注任何突变株，不能对它们掉以轻心，现在仍然没有任何证据说明突变株会影响疫苗的效果！“。但是他后来又说："It doesn't make people more sick, and it doesn't seem to have any impact on the protective nature of the vaccine," Fauci said.
我的推测是伦敦突变株早就在美国人群中漫延了，加拿大象征性禁止从英国飞来的航班72小时，美国联邦政府根本不采取任何行动。只有纽约州长着急，因为他在今年年初吃过大亏，但是限制航班是联邦的权限，这就是美国难办的地方。纽约州长只能要求英国航班检测旅客，这也不容易执行。检测新突变株需要测序，不是简单的核酸PCR检测，谈何容易。根据GISAID资料库，美国因为病例太多，只测了一千八百万阳性病人的0.3%的基因序列，而英国测了8%的病人，这或许是为什么突变株首先发现在伦敦的原因，因为他们的测序比例大。不可想像吧，美国是测序的王国，自动测序仪是美国人发明的，人类基因组图谱的大部分在美国完成，其中的相当部分是在圣路易斯华大基因组中心取得的。
但是mRNA疫苗容易调整后重新上市，仍然比培养突变病毒株以制备灭活病毒优越，重新制备的疫苗应该不需要繁琐的临床试验了，因为我们每年打的流感疫苗也沒有重复临床试验。
看来华大前病理系主任和Vir公司的SVP Skip Virgin还是厉害，他在MIT的讲座中预测了这种可能，当时我还质疑。在二战中顽强抵抗纳粹德国的伦敦现在已经成为重灾区，原因是病毒在他们那里突破了免疫系统的围攻。大家纷纷逃离伦敦，欧洲各国也开始禁从英国来的飞机和火车。川普总统，你也应该中断美英的航班，现在就应该执行。
可以从我以前的博文中了解病毒是如何自己逃生的：
“他们发现人体产生对S蛋白的位点1a和1b的抗体比其他位点的抗体多很多，Y轴是不同病人血清中含有的对这些位点的抗体的百分比。这就是我以前谈过的immunodominance 现象，我现将它翻译成“免疫支配性”。可贵的是机体对新冠的免疫支配性抗体的产生，恰好是针对的新冠病毒S蛋白与受体的结合区域，这对于治疗抗体和疫苗的设计都是至关重要的。免疫支配性现象不仅存在于病毒，为机体面向所有复合和混杂的抗原所产生的一个现象，包括对复杂的肿瘤抗原。
人体对新冠病毒的这种免疫支配性是好还是坏，这是可以讨论的话题。在我看来现在当然是对机体有利的，Skip认为现在还没有到说它的可能的不利方面的时候。在选择压力下，病毒为了生存是会变异的，比方说流感病毒恰好是在刺激机体产生中和抗体的区域变异，所以我们每年都需要打新的流感疫苗。
病毒通过各种途经变化从而避开免疫攻击，这种现象被称为免疫逃逸。Skip的研究组刚发现了一个有意义的新冠病毒的免疫逃逸的突变，文章在网上可以看到，不久就应该在重要杂志登出。他专门有张幻灯列出他们今年的好几篇Nature和Cell，声称公司也可以贡献智力创新。他进尔这样大胆假设，如果新冠病毒面对更大的选择压力，例如95%有效的疫苗和大量的治疗性抗体，当人体被诱导产生或外源输入的抗体或淋巴细胞将新冠病毒逼到生死存亡的悬崖边时，新冠病毒就可能突变。他这似乎说得有道理，但是他这个说法可能是错误的。因为这不能解释人类造成的天花的绝迹，以及人类对脊髓灰质炎、麻疹或乙肝病毒的控制”。
我核实了，这段转言是真的。转：“BioNTech公司召开新闻发布会，披露了疫苗方面的最新进展。针对英国出现的新病毒株，拜恩泰科联合创始人乌格·萨因博士（Ugur Sahin）在发布会上表示：“目前我们的疫苗对英国出现的新冠病毒的变异株仍然有效。”萨因博士强调，病毒的变异是正常的现象，不过需要对此进行持续的监测。他还表示：“一旦监测到病毒发生重大的突变情况，拜恩泰科将能够在6周之内提供一种新的疫苗。”。写于2020年12月22日。
大家都知道，台湾著名歌星邓丽君就是因哮喘急性发作离世的。她从房间里跑出来时已经呼吸困难，最终因严重的支气管痉挛和呼吸道阻塞而窒息。这一案例常被用来说明急性过敏或哮喘反应的危险性，需要紧急处理的症状就是喉头水肿。
mRNA 疫苗开始广泛使用后，人们最大的担心之一也是过敏反应。因为包裹mRNA的脂质纳米颗粒对人体而言属于异物，可能引发过敏性的免疫反应。还有一种猜测认为，人类长期使用含 PEG 的产品，体内可能已经存在抗PEG的预存抗体；当疫苗进入体内后，可能迅速形成免疫复合物并激活补体，从而导致急性过敏反应。
好消息是，从当时公布的数据来看，这类早期严重过敏反应的发生率极低。因此在整体风险可控的情况下，接种mRNA疫苗的副作用仍然是可以接受的。
《辉瑞疫苗导致超过敏反应的可能原因》
在辉瑞疫苗的FDA听证会上，英国的医护人员出现的两例过敏反应曾经引起强烈关注，当时FDA官员称他们与英国药监部门MHA是密切配合的。这两位英国医护人员曾经出现短暂的呼吸困难，不知道是否出现了喉头水肿，那可是致命的，总之是大量炎性渗出导致了紧急状态。
FDA负责人当时是为疫苗辩护的口气，声称英国疫苗反应者的严重程度还没有达到使用肾上腺皮质激素。FDA也强调过敏反应是对所有疫苗的挑战，不仅是对新冠疫苗，但是他们没有直说，超过敏反应在普通疫苗的接种人群中只有百万分之一。关于mRNA疫苗使用的脂质纳米材料是否激活innate immunity？这个问题当时被提及，也有些讨论，但是FDA听证的大气候是回答利是否大于弊的问题，所以听证会不可能就此议题深究。
紧接着在美国FDA批准和开始疫苗接种后，就在美国阿拉斯加州的首都Juneau出现美国首例对辉瑞新冠疫苗的超级过敏反应（Anaphylaxis)。她也像英国医护同事那样，在接受辉瑞疫苗十分钟后就出现脸红和其他严重的过敏反应症状。Juneau很小，我们去过两次，没有公路与外面交通，她被迅速送到急症室，经济临床处理后第二天就出院了，她是继英国发生的类似二例过敏反应后的全球第三例，并且被告知不能接受第二针的注射。我觉得应该与辉瑞疫苗的mRNA无关，但是很可能与包裹mRNA的脂质纳米材料，或者刺激炎症反应来加强疫苗效果的佐剂有关。
超级过敏反应通常发生在接触过敏原后的几分钟，也有发生在几小时后的，所以打疫苗后应该尽可能不要随便离开医院，需要有人陪伴。邓丽君哮喘急性发作时，保罗刚好人不在。人体发生这种超级免疫反应，往往是免疫系统误认为大敌当前，做出快速的错误反应，这些免疫反应伴随的介质释放甚至会造成生命危险，想想青霉素的过敏反应就知道了。为了防止这种情况，机体还有很多机制来抑制这种反应，比方说补体C1酶的抑制蛋白。太太曾经教过我怎么把大针头扎入喉头救命，这东西我己经早忘了。
也有肾上腺激素注射器供你紧急注射，连脱衣服的时间都不够，有点好莱坞的场景。Anaphylactic reaction应该会有大量的C3a和C5a的释放，这两种补体小片段又叫Anaphylatoxins，能够在短时间内迅速导致炎症反应。随之而来的血管通透性增加，如果关键器官出现严重水肿，那麻烦就大了。
超级过敏反应的症状可能是皮肤充血，心跳加速，血压迅速下降后导致的昏倒，脉搏减弱，呼吸急促或困难，也可能有呕吐和腹泻等症状。希望不要发生在大家身上，华大已经打了整整一周疫苗，沒有听说这种反应。
我在几天前猜测辉瑞疫苗诱导的超过敏反应可能是纳米材料造成的，现在看来这个大胆的假设还是靠谱的，感兴趣的朋友可以查《科学》所报道的故事读读。我把自己的文章也放这里，可以评价我预测的有多准，因为还有更进一步的推测。FDA已经怀疑包裹mRNA的纳米脂质外壳成份polyethylene glycol (PEG)可能是过敏原。
当时读我文章的耶鲁家长就这样留言：“这个纳米材料导致过敏反应的推测倒是新颖。不知道FDA注意到这方面没有。刚查了一下， FDA正在调查的这个叫做polyethylene glycol (PEG)的成分确实常用于包纳米颗粒的表面材料。与你推测的方向吻合”。
我当时只是一个猜测，PEG是用于细胞融合的试剂。诺贝尔奖得主Koehler和Milstein在融合脾细胞和骨髓瘤细胞制备首个杂交瘤时，还是使用的仙台病毒，后来我们在武汉都用PEG做融合。我的导师史教授当年将杂交瘤技术从德国引进到中国，在德国和美国的公司做了一辈子的单抗，接触PEG几十年，他就要慎重决定是否应该打含有PEG的辉瑞疫苗。
我的在美国做过敏医生的朋友更是聪明绝顶，她猜到了产生超过敏反应的人士身体里拥有抗体，可以看我们以前的对话。现在就是怀疑有些人因为以前使用了含PEG的药物或其他产品，这样己经被它免疫过，自己身体里就有抗这种非生命物质的抗体，免疫系统的神奇还在于能产生对人工合成的非自然界物质产生抗体。体内预存抗PEG的抗体与辉瑞疫苗的PEG迅速结合形成免疫复合物，灾难就发生了。
这位美国过敏医生给出了临床处理方案：“在发生过敏反应后2小时内测一下Tryptase 应该很方便。另外的机制也可以是像IV contrast 一样，直接让肥大细胞释放过敏介质”。如果纳入诊疗标准，请引用这里的原始出处。
PEG是常用在口服和注射药物中的生物协调剂，能够有利于药物运输，它帮助逃避免疫攻击而延长药物的半衰期。PEG也广泛应用于我们的日常用品中，像牙膏、洗发剂和美容产品，PEG还能将其他物质PEG化。有些研究认为72%的人群拥有不同程度的抗PEG的抗体，这些抗体不是我们熟悉的导致过敏的IgE，而是IgM或IgG。
Moderna疫苗也含有PEG，FDA和辉瑞已经对超过敏反应给出预警，正在寻找对策。普通疫苗的超过敏反应平常只有百万分之一，但是截止12月19日，在美国接种的27万人次的辉瑞疫苗的人群，向CDC汇报的有6例超过敏反应。现在美国己经有超过100万人注射，不知多少人出现了超过敏反应。好消息是英国注射比美国稍早，仍然只有两例超过敏反应。
现在让我们做些反向思维，PEG如此广泛地在日常生活中使用，抗PEG抗体比例如此之高，为什么辉瑞疫苗的超级过敏反应仍然还是相当少？现在可能说比常规疫苗多些，但是随着大面积接种后恐怕也只是百万分之几，美国年底可能会接种上千万的民众。
写了这么多文章，从新冠病毒的基因整合到对怀孕妇女的风险，再到现在的超过敏反应。疫苗mRNA整合的可能性很小，而虽然新冠mRNA疫苗没有在孕妇中进行过临床试验，但是怀孕妇女如果愿意也可以选择注射疫苗。现在文学城网友和其他朋友都问我是否还会去打疫苗？我是肯定会去打疫苗的，没有任何犹豫的，华大刚才又在疫苗注射前一周送来通知，他们做事很过细的。现在加州的富人用$25000买提前打疫苗的时间，还不容易如愿，因为不符合规定。
美国和自由世界的做法是信息应该尽可能公开，风险大家自己掌握。你不能什么资料都没有，就胡说什么疫苗是100%有效。写于2020年12月25日。
