“医学界”专访上海长海医院风湿免疫科主任高洁教授，深度还原该疗法的临床应用情况。目前，这一疗法即将在全国启动大规模临床试验，招募更多患者开展治疗研究。
撰文 | 凌骏
近日，“医学界”从上海长海医院获悉，医院风湿免疫科名誉主任赵东宝教授、主任高洁教授带队，通过CAR-NK细胞疗法，成功治疗了数十名难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者。
该成果于11月13日发表在顶刊《柳叶刀》，全球首次系统性地将这一技术应用于SLE临床治疗。
“医学界”了解到，目前，所有患者的病情均显著改善，多数患者停用了长期使用的多种免疫抑制剂。《柳叶刀》随刊评论称：“研究标志着CAR细胞疗法在自身免疫病临床转化领域迈出了重要一步。”
作为一种严重的自身免疫性疾病，SLE影响着全球数百万人。患者异常的免疫系统会对大脑、心肺、肾脏、皮肤、血液系统造成严重损伤，即便是在非急性发作期，患者也将长期被疲劳及药物副作用折磨。
“细胞疗法的问世，给曾被认为是‘不治之症’的SLE带来了治愈的可能。”高洁告诉“医学界”。值得一提的是，目前该疗法已获得临床试验默示许可（IND），将在上海长海医院、北京协和医院等全国多中心启动I期临床，招募更多患者开展治疗。
病情好转远超预期
数据显示，SLE的全人群发病率约在0.03%—0.07%，男女比例为1:9。目前，尚未有任何药物可以实现SLE的治愈，临床主要依赖定期使用激素、免疫抑制剂或生物制剂等疗法控制患者症状，尽可能诱导缓解并维持。
高洁告诉“医学界”：“一旦患者处于疾病活跃期，出现蛋白尿，引发狼疮肾炎、脑炎等，需要接受大剂量激素冲击治疗，激素基本每天10片起步，儿童还要加倍，之后再视情况减量，同时联用生物制剂等。”
但即便如此，仍有半数以上的患者病情始终处在复发与缓解相互交替，或持续活动的状态，24岁的赵女士就是其中一员。
2018年至今，赵女士是长海医院的“常客”，她尝试过所有的治疗方式，但疾病依然无法有效控制。从脱发、关节痛发展到肺炎、狼疮肾炎，甚至一度爆发重度心衰，进行了两次血浆置换才“捡”回一条命。
不仅是疾病本身，长期使用激素还可能引起向心性肥胖、骨质疏松、白内障、糖尿病、消化道溃疡等。“多年来，疾病让赵女士失去了正常学习、工作和生活的能力，因此在得知有新疗法可以一试时，她几乎没有任何迟疑。”高洁说。
2023年8月，经过一系列评估，赵女士在长海医院接受了CAR-NK细胞治疗，成为此次研究的“1号患者”，也是全球首批接受此类疗法的SLE患者。
SLE发病的本质，是人体免疫系统的效应B细胞发生异常，产生了对自身抗原反应的自身抗体。而CAR-NK疗法则利用了人体自然杀伤细胞（NK细胞）的“免疫杀伤能力”，它们经体外改造回输到体内后，能识别并攻击导致SLE的异常B细胞，重建患者正常的免疫系统。
虽然理论如此，但实际治疗后的有效性、安全性又将如何？全球均没有先例可供参考。
“起初我们也很担忧。”高洁坦言，抱着极度谨慎的态度，“我们给赵女士使用了最小剂量，间隔一周连续使用三次。”高洁说，在此之后，“她的病情好转程度，远远超出了我们的预期。”
治疗后，赵女士长海医院风湿免疫科团队合影
据了解，在CAR-NK细胞注入赵女士体内3个月后，她的脱发、关节痛等症状得到完全缓解，蛋白尿转阴、狼疮肾炎持续好转。评估显示，赵女士体内原先的致病B细胞已几乎消失，免疫重建完成。
到6个月时，赵女士的激素用量已逐步减至5mg/天（1片），其他药物完全停用。高洁告诉“医学界”：“未彻底停用激素是出于谨慎起见，从临床指标上看，她目前的健康情况已几乎和常人无异。”
安全性方面，在治疗至今两年多的随访期间，赵女士未出现任何药物相关不良事件。“她的治疗结果，为我们进一步开展后续研究提供了极大的信心。”高洁说。
累计为27名患者完成治疗
事实上，从激素治疗到免疫抑制剂、生物制剂，过去几十年里，SLE的治疗已经发生了天翻地覆的变化，患者的生活质量显著改善，但始终缺乏“临门一脚”，让他们彻底摆脱疾病的困扰。
而以CAR-T、CAR-NK为代表的细胞疗法出现，则首次为治愈SLE等自身免疫疾病提供了可能。
2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》发布成果，全球首次使用CAR-T疗法，成功治疗了一名20岁的严重SLE女性患者。
根据去年发布的随访结果，在长达29个月的观察中，8名患者均实现免疫重建，SLE疾病活动指数评分维持在0分。
长海医院风湿免疫科团队则率先关注到了CAR-NK细胞。
赵东宝教授（中）、高洁教授（右一）和团队开展工作
高洁告诉“医学界”：“原理上，两种疗法的作用机制相似。既往研究表明，T细胞的杀伤作用更强，此前广泛用于血液肿瘤的治疗。但对应的，包括细胞因子风暴、感染等在内，CAR-T疗法的安全性风险也稍大一些。”
“相比之下，NK细胞虽然相对温和，但安全性更可控，同时治疗成本也相对较低。对多数非急性致死的自免疾病而言，我们认为它可能是更有潜力，能最终落地临床的疗法。”高洁说。
在完成对赵女士的治疗后，2023年底至今，长海医院风湿免疫科团队已累计为27名难治性SLE使用了CAR-NK疗法，其中病程最长的达19年，他们在治疗前均处于狼疮的中、高度活动状态，至少一个器官受到损伤。
此次发表在《柳叶刀》的前18名患者研究结果显示：
在停用免疫抑制剂的情况下，治疗后6个月，所有患者病情均得到控制，13名患者维持在狼疮低疾病活动状态，10名患者实现完全临床缓解。而在随访超过1年的9名患者中，6人实现完全缓解或疾病低活动度，且无一例复发。
技术上，CAR-NK的一大挑战是靶向性，即在体外扩增NK细胞后，如何进一步对CAR进行改造，给它装上特定的抗体靶点，定向识别致病B细胞，使其既能实现有效的杀伤，也要避免“脱靶”等导致的安全性风险。
针对这一问题，此次研究观察到，在89%的患者实现深度致病B细胞清除、健康免疫系统重建、长期免疫耐受形成的基础上，所有患者均未观察到感染、神经毒性等严重的治疗副作用，仅有1人出现过短暂低热，及时干预后迅速好转。
值得一提的是，在27名患者中，有一人还同时合并有系统性硬化症，而在接受CAR-NK治疗后，高洁和团队发现，他的两种疾病同时得到了缓解。
基于这一发现，高洁告诉“医学界”，团队又启动了CAR-NK治疗系统性硬化症的研究，目前已完成5例治疗，均取得积极结果。
“系统性硬化症也是风湿免疫科的重大难题，患者的皮肤及内脏组织会逐渐变得僵硬、萎缩，直至危及生命。我们希望随着研究推进，这一疾病也能同时得到解决。”高洁说。
战胜红斑狼疮的全新武器
研究发布后，澳大利亚狼疮研究中心主任Alberta Hoi教授在《柳叶刀》的随刊评论中称，此次报告的患者早期缓解率，达到了和CAR-T疗法相当的水平。
但通用型CAR-NK疗法能提供更及时的治疗，安全风险也更低，标志着“现货型”细胞疗法在自免疾病领域实现临床转化的关键一跃。
目前，由于技术门槛高，且需实时制备，我国已上市的自体CAR-T疗法价格均在百万元左右，“而我们使用的CAR-NK疗法，能实现提前批量生产，有望将费用下降至1/10。”高洁表示。
但Alberta Hoi教授同时指出了研究的“遗憾之处”，由于缺乏详细的剂量反应分析，CAR-NK的使用剂量、输注频率和临床结果间的关系还不明确，还需要进一步推进大规模研究，重复验证疗效，同时解决尚不明朗的临床问题。
而这也正是长海医院风湿免疫科团队下一步的计划。
据了解，今年9月，此次疗法的IND（新药临床试验申请）已获国家药监局默示许可，即将在全国多中心开展大规模的临床I期研究，招募更多难治性SLE患者。同期，长海医院正式成立了“细胞治疗中心”，中心联合多学科团队，致力于将细胞疗法最终落地至临床。
长海医院风湿免疫科团队
高洁告诉“医学界”，虽然此次所有患者的病情均显著改善，但并非都实现了深度或完全临床缓解。“原因之一在于，不同SLE患者的病程、疾病严重程度、器官损伤程度不尽相同，因此治疗后的改善情况、恢复时间也有所差异。”
“针对不同病情的SLE患者，治疗的最佳剂量、频率分别是多少？治疗效果能持续多久？倘若几年后患者疾病复发，能否再次通过CAR-NK治疗缓解？探索细胞疗法最有效的个性化治疗方案，是我们未来将持续攻关的课题。”高洁说。
但无论如何，随着细胞疗法出现，实现SLE等自身免疫疾病的治愈，似乎已不再遥不可及。
高洁告诉“医学界”，在她刚加入临床工作时，最不理解的是，为什么医生要对SLE临住院患者常规进行自杀风险筛查，“我知道这个病很严重，但真的有必要到这种程度吗？”
“后来，我接触到越来越多的患者，逐渐理解了他们的痛苦。许多人失去了正常的生活能力，频繁入院接受治疗。即便是在疾病稳定期，也要时刻担心复发风险。还有的患者因长期使用激素，出现外貌改变等副作用，严重者因此产生社交恐惧与抑郁症。这些痛苦，有时甚至比疾病本身的器质性损害更具破坏性。”
高洁说：“如今通过细胞治疗，我们有望让这些患者摆脱困境。这不仅仅只是‘一项研究’，而是探索未来对自身免疫性疾病治疗方式的深刻变革。”
