黄晓明、张静初，又一对唐伯虎与秋香。
这个秋香不寻常，又要跳舞又要武打
张静初直言演秋香对她是很大挑战，因为这个秋香不寻常，又要跳舞又要武打。当有人问起平时娴静的她是否少了巩俐版秋香的风情时，她坦然称“拿我和巩俐比也很正常，我还特意看了周星驰那个版本，但我不怕和巩俐比，因为我们这个故事与之前的版本不一样，我希望塑造另一个英姿飒爽的秋香”。
黄晓明更放言《唐伯虎点秋香2》跟周星驰版没什么好比较，“周星驰是我偶像，他是永恒的经典，永远不能超越，我用心把角色演好就行。”黄晓明更称之所以会演唐伯虎，缘于六年前他演过电视剧《风流少年唐伯虎》，现在这个角色不过是长大了的唐伯虎。
影片《唐伯虎点秋香2》自筹拍之际便连续引发对主角人选的争议。最终选择黄晓明及张静初，导演称是在参考观众票选的数据基础上确定的。而对于这两位首次合作出演对手戏的演员，李力持称，“他们的表演风格迥异，这一新的组合能够擦出更多的火花。”
金牌配角撑场，周立波、任贤齐演“才子”
电影《唐伯虎点秋香2》的配角演员也是分量十足：有“华夫人”郑佩佩、“唐母”朱咪咪等金牌配角，海派清口周立波、任贤齐、陈百祥分别饰演另外三大才子文征明、徐祯卿、祝枝山，而巩新亮、高亚麟等明星的加盟，也为重塑这部经典动作喜剧“锦上添花”。
同时，老版经典“秘密武器”——蟑螂“小强”和小狗“旺财”也将在本片中重新焕发活力。记者程雪超
