历史总是以令人惊奇的相似度在重复，百年以来的两次世界性瘟疫大流行都有着同样的轨迹：从亚洲爆发，然后席卷欧美。
在人类的历史上，鼠疫曾引发过至少三次全球性的大流行。百年前的那次起源于中国云南，经香港与东南亚，再穿越如今仍是国际热点的克里米亚进入欧洲。克里米亚今天在俄罗斯人手中，在苏联时期斯大林曾将它划给乌克兰，这段地缘历史本身就充满讽刺。
那场鼠疫对欧洲的冲击几乎改变了历史进程，但是鼠疫的病原微生物是在亚洲被发现的。日本科学家北里柴三郎当年在香港几乎发现了鼠疫杆菌，却因实验受污染错失时机，荣誉最终归属于法国科学家耶尔森（Alexandre Yersin）。
这段科学史充满戏剧性，也折射出东西方在现代医学初期的交汇与错位。当时香港瘟疫流行，日本派出北里，法国巴斯德研究所派出耶尔森，最终法国人发现的鼠疫杆菌（Yersinia Pestis)只是Yersinia属的一种。
北里也是够倒霉的，人生本不应该错过两次荣誉。他在德国做出抗体的发现却因瑞典人的歧视错失首次诺贝尔医学奖，这次则是没有赢得鼠疫杆菌的发现权。
鼠疫从亚洲出发，但是在欧洲造成了难以想象的灾难。俗称的黑死病使整个欧洲大陆的人口锐减三分之一到三分之二，欧洲社会之痛苦可想而知。在鼠疫的发源地亚洲，虽然死亡总数更高，但因人口基数庞大（尤其在中国与印度），死亡比例仅为欧洲的几分之一。
这引发了一个耐人寻味的问题：同样的病原体，为何一旦进入欧洲就拥有如此巨大的杀伤力？这是一个耶鲁社会学的博士论文课题。免疫学家比较无畏的解释是，或许的原因之一在于欧洲是一种崇尚自由和强调个人隐私与权利的社会结构。当瘟疫渗入这样的社会体系时，防控手段反而受到限制，使它在短时间内不堪一击。
一百年后的新冠疫情，竟又重演了同样的情景。它在亚洲首先爆发，中国虽然死伤惨重，却凭借集权体制控制住了疫情扩散；而在欧美，自由社会的防线再次显得脆弱，死亡数字相当可观。但是我仍然认为，如果中国诚实公布总的死亡人数，应该高于美国的新冠死亡数。
两次大流行，因为时代变迁，虽然传播路径各异，但是两次的社会后果相似。病毒的源头在亚洲，但真正攻陷的往往是欧洲与美国。这里原因何在仍然值得我们深思，也是我在那么早写此文章的目的。历史学家或许能够得出结论，中国的国运也是在新冠疫情中发生改变的，希望以后不是一挫不振。
《西方容易被新冠攻陷的文化原因》
新冠病毒在世界蔓延后，有二个令人印象深刻的现象：欧洲内部的不同，以及东方和西方国家的差异。
德国现在的死亡率仍然只有1%，以前德国是0.4%。在感染人数如此巨大的时候还是如此，十分不简单，美国的死亡率上升到2.2%，而意大利则高达11.9%。我一直在思考这个死亡率的差别，主要从文化与经济层面，医疗条件直接与经济和国家的管理水平相关。我倾向于以Germanic language区域国家（包括英国和北欧）与拉丁语区的文化不同来解读，去年我们在西班牙马德里与德国海德堡的科学家在会议晚餐上谈到深夜转钟，她向我们细数德国与南欧国家的不同生活习惯。
至于东西方文化对新冠疫情的影响，让我来说说。现在被专业人员广泛推荐的三项预防新冠传播的重要措施是：首先是social distance, 也就是别往人多的地方跑，居家隔离，华大至少让职工在家呆到4月22日，现在会延到30日。但这与天朝封城是两嘛事，你可以溜狗或购置必须的食物。第二是勤洗手，因为病毒在表面，有研究表明病毒在物件上可以存活好长时间。第三就是戴口罩，特别是已经感染的人。日本科学家通过拍摄飞沫颗粒清楚说明，病人或健康人在密闭环境，口罩都有帮助。这是转那视频的文字说明：“戴口罩很重要。冠状病毒证实是空气传播！日本医生用了高科技的摄影器材，拍摄了冠状病毒在空气中的情况。这摄影机能摄录0.1微米（10,000 份之一厘米）“。
这样距离、洗手和口罩这三项都是很重要的。前二点容易理解和实施，但是戴口罩存在东西方的巨大差别，几乎是文化的冲突，所以美国或西方人现在吃了大亏。他们认为戴口罩是疾病或者在某种程度上软弱的象征，男性死的多也可能与这相关，也有病理生理的原因。很多住美国人家里的美高学生的家长十分担心，因为美国住家都还不戴口罩，你戴还有可能被歧视，虽然公开的歧视很少。
我在美国的老同学让我呼吁，我则如实转达她关于在美国戴口罩的重要性：“要是你能向英文媒体或你的social media 多提意见，让他们要求大家在商店，地铁等地方人人戴口罩就好。因为不知道谁是带病毒的，戴一般的口罩更多是保护别人。”
我们去家门口的Delmar店买东西，为我们初扺美国时的National, 后来变成Schnucks, 再变成现在的ALDI。我二十几年沒来过，今天太太要来买牛奶等必须品，想一个人开车就近买，我一爷们不好意思，坚决要同车来。从停车场到店里，人还不少，我一眼扫过去，只看见一人戴口罩，太太是第二个戴口罩的。美国这怎么办？没有社区传播才怪呢。我们回家又是消毒、换衣加上洗澡，为了不碰家里的大狗泰迪，因为车库钥匙在离它近的抽屉里，太太命令我把车里的车库钥匙也拿回家了。这就是文化的差异，在美国疫情的最高峰，每天二万新增病例的时候，美国人仍然岁月静好。太太不断感叹：美国这防御太吓人了，这些人都会得新冠的。
圣路易斯超市不戴口罩的人们（3/31/2020）。这是太太为我准备的N95, 上面还有一个银片，重复戴了好几次。家里只有几个，反复用，外科口罩还准备了些，在疫情暴发前用很便宜的价买的。这世界也是见鬼了，你说美国先进能发明ECMO，这个破口罩也是明尼苏达生产的美国标准。我们现在少用，让给医生。待美国生产线上来，美国政府就会号召大家戴了。
我有在深夜查感染人数的习惯，昨晚美国新冠达到了它的至暗时刻，还不是顶点，当天新增25K，死亡800多人。坏消息是不仅纽约和新泽西，加州和密西根都有相当的增长额，据说加州以前存积了大量没有清点的病例。以人口聚集程度看，加州真不是纽约，洛杉矶连像样的地铁都沒有。美国已经预测好的结果是不要达到死10万，这是美国众多著名大学预测后让Dr. Birx宣布的，所以仍需大家努力，居家隔离和戴口罩是关键。国际上，意大利新增确实呈现拐点己过，现在曲线已经在往下滑行。根据新冠病程的发展，重症往往持后，所以意大利的死亡人数仍然相当高。这个重症死亡率持后的现象也发生在德国，因为德国死亡率已经超过1%，德国死亡率可能与它大量检测和强大医疗体系相关，但是德国神话已经开始松动。
这是没有办法的，在某种程度上是文化决定论，大家可以看出，东亚文化圈出来的人这次受损都较轻，天朝、台湾、韩国和日本都是。那么严重的意大利北部，重灾区米兰周围的30万华裔都沒事。在美国也是，亚裔聚集多的湾区可以拉平感染曲线，与欧洲频繁交流的纽约和新泽西的病例则占了美国的半边江山。
但是话又说回来，多少西班牙水手当年在明确知道自己有生命危险时，还不是跳上了哥伦布去美洲探险的航船，只有这番胆量才会有新发现。他们是置生死于度外，虽然目的是为物质上的利益。科学上也是这样的，达尔文环球旅行后推翻了神创论，爱因斯坦不相信经典力学是放之四海而皆准的，在光速下时空全变了，根本不遵循牛顿的经典力学。当时提出这些理论与思想的人都会被认为是疯子，像哥白尼的日心说，还有被软禁的伽里略。
在科学上拥有创造，反判性是必须的条件，西方人比东亚文化圈的人更富冒险精神，也更有创造性。这些特性和现在他们面对病毒不戴口罩是有联系的，文化习惯一脉相成。今天在小区我见大量人散步，还是沒人戴口罩，现在戴可能也不会有人歧视你了。普通而伟大的美国人。写于2020年04月01日。
在疫情爆发初期，曾有不少人提出疑问：不同人种之间的新冠感染率和死亡率是否存在显著差异？从后来的数据来看，这种差异并不明显。换句话说，人种因素本身似乎并不是决定新冠感染与死亡风险的关键变量。
不过有一个现象至今仍令人费解，在一些非洲国家，尽管医疗条件有限、疫苗覆盖率低、防护措施也并不严格，但他们的新冠死亡率并未显著高于欧美等地区。这一反常现象在当时引发了广泛讨论，较为合理的解释包括：检测手段不足导致的漏报，以及非洲人口结构普遍年轻，从而减轻了总体死亡风险。
与此同时，另一个被频繁讨论的假说与结核病防治有关，即卡介苗（BCG）接种率的潜在影响。早期有研究发现，卡介苗接种率较高的国家，其新冠感染率和死亡率似乎更低。有人以此推测卡介苗可能通过非特异性免疫激活，即类似“佐剂效应”（adjuvant effect）的机制，增强机体免疫系统的警觉性，使T细胞和B细胞更容易被激活，从而对病毒产生一定的防护作用。
随着更系统的流行病学研究和随机对照试验的推进，这一假说并未得到证实。换言之，卡介苗接种率与新冠感染或死亡率之间的表面相关，更多可以由社会经济条件、医疗体系差异等混杂因素解释。事实证明，当初观察到的所谓保护效应，很可能只是统计上的巧合。
我当时对卡介苗的推论就持怀疑态度，现在看来，这种怀疑是有道理的。当然这类研究仍然具有意义，它反映了疫情早期科学界在探索免疫机制和防疫策略时的一种积极思考，也为理解非特异性免疫的作用提供了有益的启示。
《新冠病毒感染的可能种族因素》
我们在医学上熟知，有些疾病的易感性是具有种族差异性的，像镛刀状贫血多发生于非洲裔，这在某种程度上使他们更易耐受疟疾，因为疟原虫不能在红细胞期成熟；囊肿性纤维化 （Cystic Fibrosis）则多存在于北欧的白人；还有一些疾病多发生于犹太人，因为他们近亲繁殖很普遍。这些疾病都有基因突变的原因，有些疾病的种族聚集性则是社会与生物的综合原因导致的，诸如高血压和糖尿病在美国非洲裔的高发。
种族的生物差别是否参与了东西方国家新冠流行趋势的不同，例如ACE2 受体基因的多样性，这是一个令人感兴趣的课题。现在美国出现以前在中国鲜少发生的婴儿因新冠死亡，更使我倾向于相信不同种族对新冠可能存在不同的易感性。在上周六，伊利诺出现首例婴儿因新冠感染去世，几天前康州州长在推特上公布，该州有位六周婴儿不幸染病毒去世。
纽约ICU医生在接受采访时也说，很年轻人走着进来，十几小时后就迅速进入需要呼吸机的重症状况，纽约和加州在18-49岁年龄段的患者占了大约50%，这是与以前中国的临床资料不同的。这里有社会的原因，有消息称美国年轻人不听家长劝阻而去墨西哥湾区的海滩度春假，完全没有任何防护，回来后就发现40人感染新冠病毒。这些是西方个人主义的原因，哪么是否有种族的原因呢？
有报道称中国人的ACE2表达水平高过美国白人和非洲裔，另外的文章则没发现差异，所以沒有定论，但是ACE2基因突变可能与中国人的某些心脏疾病和高血压的发病相关。
美国纽约的研究所发表文章指出，卡介苗接种之不同可能是各国新冠流行显著差异的潜在原因。东西方国家根据肺结核病的流行不同而制定了差别很大的卡介苗免疫计划。中国计划免疫实施得很彻底，印度, 日本和巴西都是严格进行卡介苗计划免疫的国家，这次他们面对新冠感染时压力都小。而这次遭遇重击的意大利、荷兰和美国的卡介苗接种率都不高，在美国卡介苗的接种只是在医生的特别推荐下才实施。大家可见刊头展现的德国新冠感染的区域分布图，东北部原东德地区的死亡率只有西部和南部的西德地区的三分之一，这恰好与原东德和西德卡介苗接种率的不同相关。这是同种族内的比较，似乎有一定的说服力。
但是我仍然很难把源于减毒结核杆菌的卡介苗，与抗新冠病毒免疫联系在一起，抗新冠病毒的免疫反应应该是相当特异性的。不过卡介苗成份确实可以作为佐剂增强免疫反应，主要是通过刺激非特异性的免疫和炎症反应去活化淋巴细胞。当然这些都只是根据流行病学的推测，需要设计实验去证实。
现在是美国新冠感染最危险的时刻，今天新增创纪录地32K，死亡人数应该是首次单日突破千人，我们似乎还远没有到达顶点平台，还是指数增长。看来美国式松散封城是不行的，完全禁止任何人出门则几乎不可能，看美国人是否见此惨状后能够回头，有人发视频见纽约街上仍然是大量沒戴口罩的行人在享受阳光。密苏里这次也不示弱，排进前二十名，感染二千多人，州长宣布下周一才封州。欧洲意大利确实出现新增人数（4585）到顶点后的下降，但是南欧西班牙的新增是8790人，法国和德国新增都在往上冲，法国和西班牙单日死亡人数都超过了一千人，非常凄惨。
为了呼吁大家戴口罩，我现经允许转同济校友的下字文字和图片。她是全职医生太太，先生也是同济校友，在我们华大完成的内科专科训练。讲个好多年前的笑话，这位做完消化科专科训练的校友去德州行医前，我偶尔得知他的巨额工资，便在与阿肯森聊天时说：“我这做完消化科Fellow的朋友，拿到了德州几十万年薪的offer”。没有想到，这时做过内科主任但在学术界赚不了大钱的阿肯森的心里也不平衡，他便说：“哼，这帮消化病学家懂什么？天天只知道把管子往肠子里放”。
引号里是我朋友的留言以及所配的图片：
“口罩篇：实在有点气愤，为什么戴个口罩就那么难。什么有病的才戴。你不知道自己有病怎么办？怕别人歧视你不敢戴口罩怎么办？傲慢与无知。尤其那些为政客服务的有些科学家顾问们。病毒重新检测了下你们这些精英的智商。
戴口罩可以有效降低传播。其实是最便宜的抗疫方式。口罩缺，没问题。把N95 留给医护人员。老百姓可以做个布口罩，或者用个手巾也行。
布口罩防病毒： 70%有效率；医用口罩： 89% 有效率；N95: 95% 有效率。两层厨房用纸：91% 有效率。在布口罩之间放两张厨房用纸就可以很有效。如果放上吸尘器的滤纸，就成了N95。这样既省口罩又为环保做贡献。
医院现在给医护人员发N95口罩，让他们用到坏为止。送了几个KN95 给护士，怕封闭性不够好，就见意他们在kN95外面再加个医用口罩。N95 口罩消毒一定不要用酒精。自己家的紫外灯照射可能也不够好。吹风机因为温度掌握不好，还是别用。用烤箱150F 30 分钟我觉的最靠谱。图五有详细说明。
华人上半场心疼中国的医护人员，把PPE送到中国。现在华人社区又去中国到处找PPE， 把自己存的口罩都拿出来奉献给当地医护人员和警察。真的很感动。这世界多点爱，多点善良，少点恨。谢谢还想着给我寄口罩的朋友和同学们”。写于2020年04月03日。
纽约当时的感染人数已达几十万，这在美国是极为严重的疫情，曲线几乎呈直线上升。在那个时刻，我判断疫情正在从亚洲与欧洲转向美洲。而我认为，这反而是对全世界的一个好消息。
为什么这样说呢？原因在于美国的科学实力领先全球，而且美国的文化传统一向是热衷于向世界分享与捐赠科学成果。从这两个层面来看，新冠疫情“击穿”美国，反而可能促成科学的重大突破，并推动这些成果惠及到全人类。
当时最有效的治疗手段之一是静脉注射抗病毒抗体。虽然这种方式不够方便，需要在医院输注，但在那个阶段，它确实是最为有效的治疗方案。
这里就必须讲一个关于抗体的科学故事。故事要从 César Milstein 和 Georges Köhler 说起，他们发现了单克隆抗体，因此获得诺贝尔奖。而更为关键的下一步人源化抗体的诞生，又带来了另一项诺贝尔奖，这是抗体科学的一次巨大飞跃。
早期的抗体几乎都来源于小鼠，是“鼠抗人”的。直接将这种抗体用于人体治疗，会引发不同程度的免疫排斥反应，因为人体会将其识别为外来抗原，这种排斥反应成为抗体临床应用的最大障碍。
在这里必须提到一位极为杰出的科学家：Michael Neuberger。他英年早逝，仅活到60岁，于2013年就去世。但后来诺贝尔奖所表彰的工作，即人源化抗体却与他有着极为密切的联系。
人源化抗体的诺奖获奖者Gregory Winter正是Neuberger 在剑桥分子生物学实验室（LMB）的同事。Winter 与 Neuberger 共在 LMB 工作，甚至共用一间办公室。正是在这种日常的近距离交流中，使他们激发出合作的火花。
Neuberger 当时刚从德国科隆大学的 Rajewsky 实验室做完博士后回到剑桥，重点研究抗体基因的突变机制；而 Winter 则专注于核酸变异与蛋白工程。抗体分子呈典型的 Y 形，其尖端部分存在一个称为 CDR（Complementarity-Determining Region，互补决定区） 的区域。这个区域的基因序列具有高度可变性，是决定抗原结合特异性的核心。
两人设想：能否把小鼠抗体的 CDR 区域移植到人免疫球蛋白基因上？这是一种极富创造力的设想。CDR 虽然只有几十个氨基酸，却是抗体识别抗原的关键。通过分子克隆技术，将小鼠的 CDR 区域嵌入人免疫球蛋白的框架，就能获得人源化抗体。它既保留了小鼠抗体的抗原结合能力，又避免了人体对外源蛋白的免疫排斥。
这种“嵌合抗体”的问世，标志着治疗性抗体时代的来临，Greg Winter也借此创办公司发了大财。这里反衬César Milstein 和 Georges Köhler的高尚，他们拒绝将杂交瘤技术专利化。
此后分子生物学的进步更使科学家能够直接从人体B细胞中克隆全人源抗体基因，无需再通过人源化的中间步骤。例如，从新冠康复者体内分离出产生高中和力活性抗体的B细胞，扩增其免疫球蛋白基因，就能迅速生产出针对病毒的治疗性抗体。
2018年，诺贝尔化学奖授予 George Smith 和 Gregory Winter，以表彰他们在抗体工程中开创的噬菌体展示技术（Phage Display）。密苏里大学的George Smith 发明了在噬菌体表面展示多肽的技术，而 Winter 则巧妙地将抗体片段放到噬菌表面展现。借助这种方法，科学家可以在实验室中快速筛选出具有特定抗原结合能力的抗体，大大加快了药物发现的进程。
令人遗憾的是，Michael Neuberger 在诺奖公布前五年已经去世。按惯例，诺贝尔奖不授予已故科学家，否则他极有可能成为共同得主。事实上，在 Winter 与 Neuberger 的合作的1986年Nature论文中，Winter 是最后作者，Neuberger 是倒数第二作者。在今日学术署名标准下，可视为共同通讯作者，只是 Winter 的份量略重。
两人都是 Milstein 的弟子，可以说，他们的工作构成了“单抗之后的第二个诺奖”。值得一提的是，剑桥的学术体系本身带有浓厚的“学术近亲繁殖”特征，Michael Neuberger 的父亲 Albert Neuberger 正是两届诺贝尔奖得主 Fred Sanger 的博士导师。
这一故事深刻地说明科学的突破，往往诞生于思想的碰撞，而非豪华的办公室。剑桥大学的许多伟大发现，都是几位研究者共用一间简单办公室的产物。
James Watson 与 Francis Crick 发现 DNA 双螺旋结构时，也是在一个共享办公室里工作。Watson从同办公室的Jerry Donohue那里确认碱基配对的正确性，也确定了碱基的化学形式, 即Keto form而不是教科书上说的Enol form。Linus Pauling 的儿子甚至在其中担任信息传递的角色，正是这种热烈、自由、开放的学术氛围，孕育了科学史上最具创造力的瞬间。
最后也附上一个论文图表，作为个人经历的佐证，即吴老师确实亲手做过基因测序的实验工作。这图还真是抗体基因突变高发的CDR 区域的序列，以此说明吴老师不仅只是个写博客的人，也是可以玩基因的。
这篇博文写于2020年的四月份，我在文章中不断给新冠疫苗的研制“泼冷水”，提醒大家不要抱有过高的期望，因为绝大多数疫苗的研发最终都会以失败告终。然而到了当年年底，新冠疫苗便已经问世。
《新冠将美国拖下水是世界人民的福气》
英国德裔科学家Michael Neuberger。
今天美国总感染人数达到33万，看似很多，但是在美国中西部的密苏里只有二千多人感染，毫无恐慌之言。在华大做过专科医学训练回到泰国行医的朋友写邮件给我，特别关心我们这些亚裔在美国社会是否会有压力，我回信给他说，至少我沒有见到任何的歧视现象。
美国感染人数如此之高，恰恰证明美国的先进，这是在哈佛喝过洋墨水的张文宏主任的规点，我也认同。美国拥有的自由体制更是让人放心，每天总统和州长的新闻报告会，把很多东西都报告给大家，让人一目了然，避免了恐慌。美国有难言之隐，联邦政府担心推荐大众戴口罩后会挤兑医疗系统的口罩资源，所以迟迟不要求大众在公共场合戴口罩。有时是无奈的谎言，我们都心里明白，现在CDC也推荐大家出门戴口罩了。
纽约州长最近公布的数据告诉我们：纽约的死亡人数下降，入院和入ICU人数降低，出院人数增加，纽约似乎在暗的隧道中看见了一线曙光。关于纽约新冠的感染和死亡的人群分布, 首先男女显著不同，男性死的多得多。重灾区仍然是年长和同时拥有心肺肾疾病、癌症和糖尿病等基础疾病的人。大量美国年轻人感染，为他们参加“Beach party”多的结果。但是他们入院率和死亡率相对很低，从这次数据看17岁以下基本上无死亡，年轻人总体无恙。所以淘汰的是比我们更年长的，比较残酷，但是比重创年轻人要好很多，他们才是我们的希望。
我们再骂川普也没有用，美国联邦政府在很多事情上管不了州政府，川普要求封纽约，纽约州长和市长坚拒过，这是好事还是坏事？我认为是个好事，因为它能防止一个可能的昏庸总统，如果他独揽大权，全美人民都会遭殃。我们可以看出这次加州和华盛顿州在管理新疫情的水平上远好过纽约，毕竟自己州的领导和民众最了解和关心当地的事务。
我们不仅从这次疫情看到美国的先进，还应该认为把美国卷进来是世界人民的福气。美国在很多事情上都是隔岸观火，因为美国国父让他们保持孤立主义的国策。二战期间丘吉尔是苦苦求美国总统罗斯福出兵，罗斯福都是以唐塞的口气婉拒，电影里面的画面是失望的丘吉尔。川普这次也是认为关了中国航线，美国就万事大吉了，没有想到病毒经欧洲向西肆虐美国人口众多的东海岸，这次不是日本而是欧洲把美国拖下了水。川普晚关欧洲航线是个错误，这有没有种族的原因？我觉得应该有，毕竟欧洲的亲戚多，川普在最后才将英国加到禁航的行列就是明证。
美国最近几天对诊断试剂的更新速度惊人，治疗和未来疫苗的研制都会引领世界，我也说过未来新冠的临床诊断与治疗的标准也应该是美国标准，如果新冠像西班牙流感那样重返几年的话。
让我给疫苗制备泼点冷水，现在几十种疫苗同时上临床是前所未有的，那是热情推动的。但是热情代替不了科学，我预测，一年以后将会证明，绝大多数的疫苗试验都会以失败而告终。只有几家，很可能是做疫苗最好的美国才有那么一线希望成功。原因很简单，我们对新冠病毒的认识仍然非常肤浅，尤其不知道机体对它的免疫反应的过程，现在连个动物模型都沒有，只有把人当实验品，这是很遗憾的事情。涉及疫苗的制备十分艰难，至今人类没有对艾滋病的疫苗，也沒有对萨斯和丙肝的疫苗。人类将艾滋病变成可控制性疾病靠的是华裔科学家何大一（Caltech本科，哈佛MD）发明的“鸡尾酒”疗法，而治愈丙肝则是在华大的重大研究突破的基础上发明的药物。
“人民的希望”也好，羟氯喹也罢，我觉得最有希望的治疗手段还是制造抗新冠病毒的中和抗体，也就是识别冠状病毒那皇冠上的Spike尖突蛋白的免疫球蛋白，那Spike含有新冠病毒的中和抗原，抗这些蛋白的中和抗体蛋白能够完全封闭病毒的活性。抗体治疗拥有疗效强和半衰长等很多优点，我在国内大医院担任感染科主任的同学给了我这个信心，她认为恢复期血浆输入治疗是最有效的。周四听华大内科大查房还见到华大医生遵循了阿肯森的观点，那就是血浆治疗应该集中在轻中症，而不是重症新冠病人，难道这帮家伙读了我的中文博文？
抗原抗体结合的亲和力是自然界所有物质结合的最强对应物之一，恐怕只有生物素和亲和素的结合比它们强，而现在人源化抗体技术在美国已经非常成熟，几乎我接触的每个生物公司都有专门的人做这个环节。这个一定要要感谢英年早逝（59岁）的英国德裔科学家Michael Neuberger, 他是Milstein的学生，他开创的免疫球蛋白重组技术使抗体人化成为可能，为免疫治疗添翼。这项应用深远的贡献还是Michael的边料研究产物，他在理论上的贡献是在抗体多样性的基因体突变领域。他出身于科学家的家庭，他的爸爸Albert曾经是两次诺贝尔奖得主桑格的导师，而Albert带桑格时自己还是一个博士生。
希望科学家能够努力为临床医生创造更多的治疗手段，这次新冠在美国大暴发也有好处，可以促进病毒学和免疫学的发展。疫情必将极大地刺激美国这个世界上最强大的科学前沿国家，生物公司Regeneron（再生元）和圣路易斯华大的Mike Diamond都是制备各式嵌合抗体的高手。
现转朋友的留言：“写的很全面，同意你的看法。辉瑞在疫苗的研制和生产全球领先，我自己一直在上市的疫苗和即将上市的疫苗工作。疫苗是个很大的挑战，特别新冠病毒容易变异，更增加疫苗的挑战性。可能会有更多的药物小分子被发现，美国大的制药公司有成千上万的antiviral 化合物，同时开发抗新冠病毒的中和抗体也是一个好方向，现在抗体的工艺流程已经platform，如果发现了抗体，我相信会很容易大量生产。但这一切都需要时间。”写于2020年04月05日。
抗体的种类繁多，其中真正能够杀伤病毒的被称为中和抗体。其他类型的抗体虽具有不同的生物学作用，也可能带来副作用，其中最著名的就是抗体依赖性增强效应（ADE）。病毒可借助抗体进入细胞，从而使感染进一步加重。
文章中还讨论了群体免疫的形成时间与地区差异。当时的判断是，武汉在特定区域内很可能早已基本形成了群体免疫，只是这一情况未被官方公开报道。
在此文章里从校友留言中展现，华南海鲜市场只离汉口协和医院门诊几百米的距离。
《新冠病毒抗体意味着什么？》
读者喜欢读我博文，有人称文章的有些地方因太专业而难懂，我这样以博文刊头的图片回答她：“尽可能说通俗，又怕说不清楚。抗体又不能总说“那像胳膊和裤衩的结构”。
斯坦福医学院发明了测定机体产生抗体的新方法，现在抗原抗体反应的测定是可以很快的，虽然他们的15秒就出结果有些夸张。但是我们必须看到美国科技之先进，也是我为什么说的这次把美国拖下水是全球人民的福气，特别是如果新冠还会卷土重来的话。世界是需要恢复常态的，不可能无限期地封锁各国的边界。
如果测到抗体, 可以考虑让医护人员不再穿那么厚的防护服，普通人也可以去上班，这就是德国采取发放“免疫证书”做法的道理。在萨斯期间，不同临床科室的医护人员都可能产生不同水平的抗体，一线接触病人的医护的抗体阳性率更高。新冠无症状者拥有不同程度的传染性，比有症状的传染性低些，这就是为什么除天朝外全世界都将他们定为新冠病人。虽然核酸检测有些不足，特别是天朝由于技术欠佳含有大量的假阴性，但是一旦阳性，就证明还有不同程度的病毒活跃度。曾经有过这样的猜测，失活的病毒在机体被免疫系统吞噬等消灭后是否还有残留的核酸片段，以形成检测的假阳性，这只是科学猜测，没有得到实验的证实。
国内将无症状的阳性病人区别对待很危险，阳性就是阳性，应该记录进总人数中，can’t fool me again! 无症状病毒阳性者的出现，正好证明有症状的人就在身边，怎么可能在有症状感染者为零的情况下突然冒出上千的无症状阳性者？有些人因为不同的需要故意把病毒复阳与获得性免疫混为一体，一个是病原，一个是机体的反应，完全两码事。这样说吧，即使在抗体与病毒的共存期间，也应该把他们归为新冠病人，需要隔离或治疗，人为压低病例数是不应该的。
这里还要强调一点，我们说的群体免疫的概念是指机体能够制备保护性的中和抗体，这是因为免疫系统产生了记忆性的B淋巴细胞，能够在很快的时间内产生高效的抗体，这些抗体是针对机体以前见过的病原微生物的。一点不假，免疫系统与神经系统相似，都拥有记忆功能，并且它们的记忆功能的机理都不清楚。T淋巴细胞，甚至可能NK细胞，也有记忆功能，那是比较高深的免疫学问题。在这里顺带说一下，抗体是德国和日本科学家共同发现的。
抗体的种类繁多，疫苗刺激机体产生的是中和抗体，只有中和抗体才能封闭病毒。让我们以乙肝病毒举例，我们可以产生对乙肝病毒的表面、E或核心C等抗原的抗体，但是只有抗表面抗原的抗体是中和抗体。如果不是中和抗体，有时还会遇见对病毒的所谓抗体依赖性病毒增强效应（Antibody dependent enhancement), 指病毒通过抗体帮助进入细胞的作用，虽然很少见。这种效应在Flavivirus病毒中出现，还有可能加重感染，Flavivirus包括West Nile，登革热或Zika，多由蚊子传播。
现在随着技术的发展，几乎可以应用抗体检测去普查人群是否获得了免疫力。这样可以减少恐谎，让大家安心重返工作岗位，数据出来恐怕告诉我们武汉很多人都拥有了抗体。按照我在前文中的推测，当时只能猜武汉可能群体免疫了，现在每天看新冠在美国和世界之自然而真实的呈现，我们才知道新冠是如何指数般增长的。我们只有现在才能从世界的数据推算武汉和天朝的情况，因为众所周知的原因。如果大量健康人产生了抗体，这也会告诉我们新冠的真实死亡率可能远低于1%。从理论上推测，77天如果无防控，新冠可感染全欧洲7.4亿的人口，武汉45天以上无任何防控，而武汉只有一千五百万人口，这些时间可以足够使武汉群体免疫。
下面引自我的这篇文章：“恐怕只有英国Neil Ferguson院士能预测，他自己也感染了。现在认为新冠的传染指数R0为3，我猜高于这个数字。根据指数增长的数学推算感染人数为：1，3，3的平方...3的n-1次方，这里n指传递的代数。李永乐老师做过计算，如果不防控：新冠从传入欧洲开始，直到感染总数7.4亿的每位欧洲人，只需要77天的时间。如果群体免疫出现，67%的人拥有免疫力，也就是说R0为3的新冠病毒，也传不了3个人，而是变成传一个人，因为另外俩人拥有免疫力，形成了墙壁，这样R0就可能变成了1。再加上治疗，变成小于1，那就好办多了。还有天朝科学家出来乱解释群体免疫，真是不可理解。
但是群体免疫并不是说政府或医疗完全不作为，不然英国会死44万人，这个我己经在前文中谈及过。在美国行医的我的朋友说：“不管我们觉得是否会herd immunity，事实上就是在朝这个方向走。只是希望走得慢点，别把医院挤垮了...”。英美等西方国家的先进，是不言而喻的，他们直接或间接地接受群体免疫，以避免国家经济或其他部门遭受巨大的打击。
美国早期确实出现了失误，CDC轻估了疫情的严重性，好在美国的信息是完全公开的，我们拥有可靠的资迅去自我防备。在完全没有防控的情况下，不管有人算出21天感染全世界的80亿人，还是77天感染7.4亿人的欧洲，应用到武汉，那些万人宴和春节团拜会已经使那里群体免疫了。”
我一直只知道华南海鲜的大致方向，这次同济校友向我解释清楚了：“华南海鲜距离协和医院肿瘤门诊不到三百米（从肿瘤门诊到协和医院是四站路）与大武汉1911只隔着一条街。与汉口火车站是平行的，都在发展大道上。走路大概10-15分钟”。多谢校友的解释，原来是步行距离，以后回武汉找机会去看看。整个武汉都有可能群体免疫了，汉口图中的这一带应该产生抗体的人特别多。这个地方会成为历史性区域，或许人类历史进程因它而不同。一定要去看看，The Ground Zero of the World’s Pandemic，小小病毒，能将那么多自以为是的人类致死。写于2020年04月08日。
方方在疫情期间异军突起，她的日记成为我们了解武汉新冠疫情的重要窗口。这是一个我们应当永远记住的事实，也对她心存感激。
但是中国人有一个缺点，无论是面对杨振宁还是方方，很多时候都容易失去边界地去评价一个人，经常过度使用那些赞美辞。这篇主要是调侃一下方方作品中的错别字和病句，毕竟她的成长环境使她未能接受良好的教育。武大教育出来的武大郎们的中英文水平普遍堪忧，职业作家落到需要让免疫学家改病句的地步，实在令人难堪。
当时有不少人说方方可能获得诺贝尔文学奖，这种说法显然是夸大其词和偏离现实的。所以我只是指出，方方距离诺贝尔文学奖的水准仍有相当大的差距。
当然诺贝尔文学奖毕竟只是诺贝尔奖中关注人性的一项，其学术分量与科学奖相比仍相去甚远。毕竟像托尔斯泰或James Joyce这些举世公认的文学巨匠，也从未获得过诺贝尔文学奖。诺贝尔经济学奖与诺贝尔本人无关，他还真盯嘱设立文学奖，他对自然世界和人的心灵世界都充满好奇。
《从给作家方方改病句说起》
有篇文章称方方得到了诺贝尔文学奖的提名，从程序上讲，诺贝尔奖的提名不应该这么快，这点我是明白的。我还是将那帖转朋友圈并且这样留言：“应该颁方方诺贝尔文学奖？如果诺贝尔文学奖变成勇气奖，可以考虑。从文字的表现力和优美程度，方方离诺贝尔奖远着呢”。
我以为是个普通的留言，没有想到我在国内颇有影响力的老同学这样跟帖：“文字鉴赏跟美食鉴赏差不多，个人喜好决定一切。但你若判断方方能否得炸药奖，就不能完全站在个人喜好上了。至少要“猜”一下所谓“客观标准”是什么。我的“猜测”是：方方文字的表现力，洗尽铅华接近地震海啸等自然力;而且极尽优美，形式和内容貌似琐碎，细品真的像爱因斯坦质能方程一样简洁优雅。啰嗦一下：优雅是科学术语，不优雅肯定不科学。方方每一篇日记，都从青萍之末，层层推进到滔天巨浪，有人心惊，有人更心惊，最遗憾的是有人无心可惊“。
我自定规则，在我朋友圈的留言，我可以自由匿名引用。我读了几遍才明白他的意思，便告诉他：“谢谢留言，只是我改了不少方方的病句啰”，他要求看我怎么改的，我就去找来这些：
大家要注意了，这是今年二月份的事，我不是吃饱了饭沒事做专找方方的病句的，我在一篇文章里找了这么多病句，让我有些吃惊。另一篇是她早年写屈原的文章，说明她这不注意语句的毛病早就有了。这也是我告诉学生的，少读近期中国文人的书，应该主要读英文的原著，那些注释都占四分之一的精品。见到我提供的证据，这位在国内颇有影响力的行家同学说：“你牛。诺贝尔奖给高行健的中文颁奖词，也语病不少，你找了瞧瞧。看来没语病就不是诺奖一伙的[捂脸]”。
看见我戏称他会提名方方时，又有欧洲同学跟帖：“不只是得诺奖才是好作家好科学家，得不到诺奖的好作家好科学家是不计其数的！方方的文字确实是看似平淡无奇却非常有直击心灵的感染力的！家长里短的字里行间是透着思想光亮的那种真实，质朴，生动和鲜活的优雅！你去读苏东坡的诗/词就会发现他的诗/词里从来都是用的非常非常普通和一般的字/词，而不是华丽辞藻的堆砌，却是流传千古的佳作！”
我则回应：我对方方在这次灾难中的勇气与精神还是肯定的，文学性就不说了，与苏东坡完全不能类比，个人观点。
欧洲同学又说：“并不是要拿她和苏东坡比，只是想籍此说明不能以文字是否普通平淡来评判文学。我看过你给她改的一些所谓的错误，感觉很多都应该只是笔误，属于没有仔细校对一类的错误而已，因为她只是随性的记录，并没有把日记当成文学作品来发表。”
我则讲了不少故事：我们求不了古人那般精辟的文字，但是表达意思与想法一定要清晰。她可是职业作家，每天就写一个短日记，她文章那么风传后确实应该注意。我们都沒有好的国学教育，我还是一扫眼看出她的病句，如果细究会更多，因为我实在看不下去了，读起来费劲。我每篇博文成文后，帖出前规定自己proofread三遍，直到我认为沒病句为止。错字存在与否是水平的问题，思想的深刻与文笔的流畅是首要的追求目标。
流传这么一个真实的笑话，阿肯森教授在20年前有个博士研究生，他一向的风格是让学生写论文，打印出来给他改。那学生是读了华大PhD后又从华大法学院毕业的Rebecca, 我不知道是否为他们那篇登上J. Clin. Invest.封面的论文，那封面还有阿肯森的真精子，这好玩的故事留给以后讲。阿肯森几乎不打字，一辈子辛苦养俩秘书为他服务，他每次改是用他的笔在手稿上逐字逐句操刀，连标点符号也不放过。Rebecca也有耐心奉陪，她却有个心眼，把每个版本的手稿都堆放在桌子旁。直到文章可以投稿时秘书意外发现，那篇文章的手稿叠起来足有桌子那么高，他们浪费了多少木材。
阿肯森早年曾经与华大首任遗传系主任Donald Schreffler密切合作过，Schreffler为MHC III基因簇的发现者之一，补体C4也在那区间里。阿肯森和他的年轻伙伴们，最恨的就是Schreffler那根把手稿改得面目全非的笔，大家感叹：“这家伙怎么在Caltech能学到这么好的英文？”。有次一位博后的手稿经自己学文的老婆改过几遍后，再让Schreffler过目，又是大改，那博后可是暴跳如雷。
欧洲同学这次认同：“这点上同意你的看法，她确实应该proofread几次后再贴出，特别是在日记受到广泛关注后。但我没有觉得她的日记读起来很费劲，虽然她的日记不是每一篇读起来都觉得很好，但是有很多篇读起来是很流畅很直击心灵很触动很欣赏的！”
我回答：她日记的意义当然是重大的，并且值得尊敬，这点我从来沒有否认过。我当时也转发过她的段落，因为那是我们焦虑心情中的一道希望。我只是说她的文字方面，虽然是武大中文系的科班，但是不敢太恭维。当然现代文学已经像建筑那样退化很多了，为建筑现代主义或快餐文化的产物，其实是很可悲的。
武大校友还是有些傲气的，这是在武大还没有衰败的时候毕业的留美生物系校友给我的留言：“方方确实不应该授权国外发表，相信她并没有预谋写这些，但这一定被政治家烂用，达到她自己不愿看到的效果。没她写的书，日记一般看看可以，文学/文字上没有什么水平”。我到是觉得她在国内不能出版，当然可以在美国和德国出版。在世界其他地方写出来的东西，有人征稿，出版是顺理成章的。
我对这位也是几十年老朋友的武大校友这样调侃：方方的“文字可能是武大中文系毕业生的平均水准，武大要加油啰[偷笑][呲牙]”，没有想到他不仅觉得这评价太高，因为这位喜欢写诗词的生物学家这样说：“至少日记不过武大生物系中文小学水平的人[微笑]”。
有人对方方日记英文版的副标题不满：“Wuhan Diary: Dispatches from the Original Epicenter”，我没有觉得这副标题有什么错。与我说的还是蛮相似的，我在上篇文章中这样形容华南海鲜附近的汉口：“The Ground Zero of the World’s Pandemic”。在压力下似乎副标题会改为：“Wuhan Diary: Dispatches from a Quarantined City”, 懂英文的人去自我解释吧。
有些人又会说我立场摇摆不定了，很难定义我是左或右，我只根据我的判断说话，沒人付我一分钱说假说。我在这里仅是讨论作家方方的文字水平，讲故事的技巧，那些驾驭文学的能力。她几乎每篇都流水账似的谈天气，这不知是否是在武汉大学学的？她仅凭日记是得不了诺贝尔奖的，她的其他文学成就我就外行了，不作评论。诺贝尔文学奖与它的科学奖相差十万八千里，并且马克吐温、乔伊斯和托尔斯泰这些诺贝尔奖覆盖时代的作家都沒有得过。我写过十几篇诺贝尔奖趣闻和几十篇关于诺贝尔奖得主的文章，我还是有资格评论诺贝尔奖的。
她的日记之所以成为一景，是因为她能给读者她在那封闭环境里的真实感受，让我们判断那些动态变化的人和事。她以一臂之力安抚了很多关心武汉的人，特别是海外的人，我们是需要感激她的。方方日记在黎明来临前或新鲜空气稀少时珍贵，换句话说，如果是在外面的世界，或者中国男儿有担当的话，方方日记就不会那么火了。
附录：我不懂文学，也沒读过方方的长篇，听她的《软埋》实在听不下去而关了音频，还是把文艺范校友对她的赞扬评语放上：“方方的作品不是一般的好，每一部都能打动人心，绝对经得起时间和空间的检验。她对各种题材的驾驭都是得心应手，文笔既朴实又生动，内容平常中见深刻。如果中国文坛再有人得诺贝尔奖的话，个人认为没有谁比她更qualify 了。她的日记远远没有反映出她的整个功力，建议你读读她的万箭穿心，软埋，相信你一定会改变看法的”。写于2020年04月11日。
