1月18日，生命科学前沿领域的一个特殊消息，给2024年的开篇带来了新的曙光。在这天，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院正式宣布，他们成功完成了世界首例基因编辑猪肝用于人的体外肝脏灌注。

如果你不熟悉器官异种移植，可能无法感受到这一突破的重要性。2022年3月，全球首例猪心移植患者手术两个月后死亡的新闻，传遍了全球互联网。

相比起猪肝异种移植，这其实已经一个非常巨大的喜讯——猪心已经可以在活人身上进行尝试，但在肝脏异种移植方面，科学家能做到的，仅仅是体外肝脏灌注，而且用的还是基因编辑过的猪肝，甚至是用在已经脑死亡的人身上进行实验。

既然这样，为什么还说这一次的突破，会带来新的曙光呢？根本原因在于，猪肝异种移植，远远比心脏异种移植难得多。



猪器官概念图

器官移植的圣杯

人的心、肺、肾等器官，都是非常单纯的，它们的功能都比较专一。肝脏则是一个功能非常复杂的器官，涉及非常多复杂的生化反应。

它不仅通过胆囊释放胆汁来发挥消化功能，还是人体三大营养物质的转化器官：摄入过多蛋白质，肝脏会去掉氨基酸中的氨基，转化成脂肪和糖分；相反，摄入糖分和脂肪过多时，则会在经历一系列代谢后，加入氨基转化成氨基酸；肝脏还会储存脂肪和糖原，为人体储备能量。

人体在进行代谢的过程中，会产生大量代谢废物，尤其是含氮物质，对人体具有毒害作用。肝脏则发挥起核心的废物代谢功能，会把这些含氮物质转化成尿素和尿酸，再由肾脏排出体外。当人摄入有毒有害物质，肝脏还会发挥解毒作用，氧化分解毒理成分。

肝脏甚至还具有一定的造血功能，可以合成凝血因子、抗凝因子，储存脂溶性维生素，同时发挥调节人体激素的功能。

总之，肝脏是人体内功能最为复杂的器官。



健康的肝与脂肪肝

如果是人与人之间的同种移植，功能都是相同的。和其他器官一样，主要解决了排异问题，就有了移植的可行性，但异种移植就必须解决以上的所有问题。

正是因为肝脏异种移植的难度如此巨大，因此它才被称为异种移植领域的圣杯。

如果未来有谁拿下了它，也就意味着，人类可能已经攻克了所有的器官异种移植。

生命科学前沿领域之所以在器官异种移植方向投入如此大的研究力度，根本原因还是，全人类都面临着巨大的器官移植缺口。迄今为止，任何成功的器官移植手术，器官都是来源于另外一个独立个体的人类。

除了肾脏，或肝脏这样有着恢复能力的，绝大多数捐献的器官都源于意外身亡者，且在亲属同意后才能达成捐献。

这样的供源逻辑，决定了这个缺口是十分非常巨大的。



《外科风云》剧照

据世界卫生组织统计，全球每年需要器官移植的人数约有200万人，可供应的器官仅仅只有10万左右，器官供应缺口达到惊人的95%。在肝脏移植方面，美国有着1.7万人在等待肝脏供体，中国则是1.5万左右。无论美国还是中国，都只有很少人最终有机会接受肝脏移植。

器官的紧缺，迫使医学界不得不把目光投向猪。

如何延长生命？

然而，肝脏异种移植领域面临着空前的难度。研究人员考虑的，并不是如何取下肝脏异种移植的“圣杯”，而是如何先一步步地延长患者的生命。

肝功能的衰竭并不是突然发生的，而是一个循序渐进的过程。要延长患者的寿命，除了寻找肝源供给的新途径，如器官再生等技术外，还可以想方法促进肝细胞再生，以及用其他一些办法，暂时性替代衰竭的肝脏。

体外肝脏灌注，正是一种暂时替代衰竭肝脏，发挥相关生理作用的技术。那么，这种技术是如何发展的，医学界都做过哪些努力？

它的原理其实和肾透析非常接近。区别在于，肾透析所用的透析器，本质上是一种人工肾脏，而体外肝脏灌注用的是另外一颗肝脏，来源于同种或异种。

透析器

之所以有这样的差异，是因为肾脏对血液进行过滤时，肾小球上的滤过膜本质上是由毛细血管壁构成的一种半透膜，从而能对血液成分起到选择性过滤的作用——对于半透膜技术，人类已经掌握得非常成熟，因此在那些肾衰竭人群的体内，透析器可以直接发挥体外肾脏的作用。

另外，虽然也有肝透析技术，但其主要是用于病毒性肝炎等疾病的治疗，并不具备相关的肝功能。

由于肝脏功能非常复杂，涉及众多的生化反应，要用机器复刻这些生化反应，甚至远远比解决猪肝脏的直接移植难得多，根本不是现今人类技术所能替代的。不过，通过相应的设备，是可以延长全肝在体外的存活时间。

因为人源肝脏供应的紧缺，体外肝脏灌注技术天然更适合异种肝脏。通过这个技术，异种肝脏可以辅助处理患者血液，替代自体衰竭肝脏的生化功能，从而改善生理情况，延续生命。



正在进行透析治疗的病人

肝脏体外灌注最早可追溯到100多年前的19世纪，不过早期主要是用来研究肝脏代谢。一直到1958年，科学家通过对狗进行同种体外肝脏灌注实验，发现狗体内的血氨水平明显降低，这才开启了肝脏灌注技术发展的大门。

随后几年，无论肝病晚期的人，还是异种的狒狒、牛、狗、猪，都进行了大量的体外肝脏灌注实验，但这些实验的结果并不理想。

1965年，研究人员在患有急性肝功能衰竭的猪和人中测试了几种灌注回路，有了一定的初步成果。随后，从1965年到2000年长达30多年的时间里，相关研究人员总共进行了141次的离体猪肝灌注，用于治疗87名临床状况不佳的肝衰竭患者。

这些研究的最终结果显示，大多数患者的肝昏迷症状有所缓解，体内生化状况有所改善，甚至有三名患者完全康复，一些患者的生存期得到延长。当然，绝大多数的患者都出现了心肺、血液方面的排异和并发症，有三名患者最终死亡。

尽管这些实验并没有对照，结果可能存在一定的偶然性，但至少证明了两件事情：首先，肝脏体外灌注的确是一个行之有效的方法；其次，强烈的排异反应是一个必须解决的难题——只有做到能长期稳定灌注，才能像透析对肾的帮助那样，为衰竭的肝脏提供生理支持。

排异问题，是一个非常大的挑战。人和猪的基因至少有着长达8000万年的亲缘差距，基因差异达到17%，是人与黑猩猩差异的17倍，仅仅猪肝中，就有着超过100种蛋白质与人存在差异。

人与猪间的异种移植排异反应，往往比人与人之间严重很多。尤其超急性排斥反应，极其快速、暴力，会直接导致全身炎症反应综合征，患者可在术后几分钟到一个小时内死亡。

虽然20世纪末的研究，已经通过去除抗体、抑制/破坏抗原等多种方法，来尽可能降低排异，然而这依旧无法根本性地解决问题。直到进入21世纪，基因技术的快速发展，才让肝脏体外灌注有了全新的发展机遇。

就像解决猪心的排异反应那样，这一次，宾夕法尼亚大学也是通过基因编辑，敲出猪的相关基因，插入人的相关基因，来解决排异问题。他们总共编辑了69处基因，其中3种猪特有的聚糖抗原相关基因被敲出，插入的人源基因则是与炎症、凝血、细胞凋亡相关的7个基因。

另外59处编辑的，则是猪逆转录病毒基因。之所以要重点编辑这些基因，是因为内源性病毒可能导致致命感染，感染的同时也会导致器官排斥。

研究结果显示，使用基因编辑过的猪肝脏进行长达72小时的灌注，脑死亡者的生命体征都一直维持在非常稳定的状态。这意味着，猪肝在一定时间范围内，成功替代人肝发挥了作用。

如果这些猪肝体外灌注未来成功用在肝衰竭患者身上，也能稳定发挥功能，那无论是延长生命，还是等待移植机会方面，都会非常有帮助。

随着技术不断发展，相信未来某一天，完全的猪肝移植也能真正的运用在人的身上。

为什么偏偏是猪？

但我们不禁要问，为什么偏偏是猪成了人类器官移植的未来？

提起异种器官移植，很多人可能会首先想到与我们亲缘各系最近的黑猩猩，哪怕再其次一点，也应该是猕猴、狒狒这样的猴科动物，而不是亲缘关系非常远的猪——至少亲缘关系更近，免疫排异反应发生概率也会更低，症状也会更轻。

其实，医学界最开始也的确考虑过黑猩猩，它们不仅和人类有着最近的亲缘关系，体型和器官大小也相近，甚至血型也匹配，从生理上的确非常适合。

然而很快大家就意识到，他们忽略了一个非常严重的问题。

因为人类活动，黑猩猩其实已经是一种濒危动物。相对比起人类的庞大规模，它们的种群数量显得捉襟见肘，全球数量大约20万只，甚至只有人类200万器官移植缺口的零头。



猪可用于异种移植的组织或器官

除此之外，黑猩猩和人类一样，是一种生长十分缓慢的动物，虽然它们性成熟的时间比人类稍短，但足足也需要10年左右。

以上这些原因，使得黑猩猩没有条件作为人类器官的供体，必须选择其他物种替代。虽然研究者也拿狒狒尝试过，但由于它们的器官过小，具有O型的罕见血，6年的生育期也相对较长，而且种群数量同样不大，同样使它们不合适成为人类的器官供体。

最终，研究者把目光放在了猪的身上。虽然猪的亲缘关系和人比较远，但相比起另外一些物种，依旧有着相对较近的系统发育关系，具备作为器官供体的生理条件。虽然较远的亲缘关系，意味着更高免疫排斥风险，但同时也降低了大多数共患基因疾病的风险；相反，如果使用灵长类的器官，则因有着更多共患疾病，会增加疾病传播风险。

猪器官的大小比较适中，即便某些器官可能比人类略大，但比起其余动物，已经有着非常高的匹配度，可通过手术最终完成对接。除此之外，猪还具有妊娠期相对较短、产仔数较大、易于繁殖、容易获得、价格低廉，以及适用基因编辑工具CRISPR等一系列的优点。



小猪

这些综合优点，是其他任何一种大型动物都无法比拟的。因此，猪最终成为目前人类最合适的异种器官来源。

猪这种动物，本来就与我们人类有着非常深厚的渊源，或许未来某一天，这种渊源将在我们很多人的身体里，继续延续。